乙型肝炎病毒感染后，5%–10% 的成年人和高达 90% 的幼儿未能产生足以清除感染的免疫反应，随后发展为慢性乙肝。
乙肝病毒难以杀死是因为HBVcccDNA的存在
从进入的病毒粒子形成 cccDNA 意味着核衣壳向细胞核的运输、松弛的环状 DNA 进入细胞核、正链 DNA 合成的完成、负链 DNA 合成的聚合酶引物的去除和负链 DNA 合成的 RNA 引物的去除。
加上 DNA 链合成、两条 DNA 链末端的连接，以及它在核小体中的结合形成非整合的微型染色体。
在感染期间，HBV cccDNA 在细胞核中积累，并作为稳定的附加体持续存在并充当用于病毒基因转录的模板。
也就是说HBV以cccDNA为“模板”，生成了新的HBV。
那么目前治疗的药物都有哪些？
1、反义寡核苷酸
多种反义寡核苷酸（ASO）目前正在开发中。据认为，它们可能通过阻断核心产生和衣壳形成来减少 cccDNA。
ASO 可以下调 HBV 上调的去唾液酸糖蛋白受体1 (ASGPR1)，从而通过抑制 HBV 的肝内吞作用来阻断 HBV 复制。
2、cccDNA 形成和转录抑制剂
可以通过阻断其形成、表达或稳定性来抑制 cccDNA。
两种二取代磺胺 (DSS)，CCC-0975 和 CCC-0346，已显示通过抑制 rcDNA 去蛋白化来抑制 rcDNA 形成 cccDNA；CCC-0975 被证明可以减少 cccDNA 的生物合成。
3、核心/衣壳抑制剂
已经开发了几种通过干扰衣壳或对抗核心颗粒组装来对抗 HBV DNA 复制的药物。结果可能是 cccDNA 水平降低。此类包括杂芳基二氢嘧啶 (HAP) Bay 41-4109、HAP-1、GLS-4、HAP-18 和 NVR-010-001-E2。
4、HBsAg 释放抑制剂
研究人员研究了核酸聚合物 (NAP)能够抑制参与病毒复制的蛋白质相互作用。它们对 cccDNA 的可能影响是通过降低血液中的 HBcrAg 和 HBV RNA 水平。
5、逆转录酶抑制剂
由于核苷（酸）类似物逆转录酶（RT）抑制剂（NUC）不直接抑制cccDNA病毒转录或翻译，因此它们不被认为是cccDNA的主要抑制剂，尽管在一些研究中发现cccDNA减少了1-2 log。
6、RNA干扰疗法
RNA 干扰 (RNAi) 疗法直接针对乙型肝炎病毒 mRNA 转录物，并且已被证明具有高特异性。它们通过使用调节遗传信息表达的小型非编码 RNA 来减少 HBsAg 和 HBcAg 的产生。这可能会恢复宿主免疫力37 并减少 cccDNA 的补充。
7、程化 T 细胞
工程 T 细胞旨在增强 T 细胞受体对特定抗原的吸引力。临床前研究一直很有希望。
在 HBV 转基因小鼠中，经工程改造以表达 HBV 特异性嵌合抗原受体 (CARs) 的 CD8(+) T 细胞被证明能够识别多种 HBV 亚型，并且能够移植和扩增、定位到肝脏并迅速降低 HBV 复制。
8、进入抑制剂
进入抑制剂甚至可以在 cccDNA 形成之前阻止 HBV 进入肝细胞。它们通过阻断 HBV 与细胞受体的结合或 HBV 与肝细胞的附着来发挥作用。
9、免疫调节剂
在改变对 HBV 的免疫反应以恢复有效的抗病毒免疫反应的方法上已经做了大量工作，目前正在评估许多免疫调节剂，包括治疗性疫苗、工程 T 细胞、toll 样受体激动剂、免疫检查点抑制剂和其他。
10、Toll 样受体激动剂
众所周知，HBV 会降低肝细胞的 toll 样受体 (TLR) 抗病毒活性。这些受体是免疫反应的关键参与者，因为它们能感知病原体并促进炎症细胞因子的释放和随之而来的适应性免疫反应。
44 TLR7 刺激介导内源性 I 型干扰素反应，这是产生针对 HBV 的有效免疫力的关键。
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