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世纪难题有望突破!乙肝迎来功能性治愈新希望,科学家在研究这些

发布时间: 2022-08-08 17:23

2022
08/08
17:23

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肝炎是肝脏的炎症,通常由病毒感染引起。


引起肝炎的病毒共有五种,按字母顺序从A到E命名,其中甲型、乙型、丙型肝炎病毒占肝炎病毒的95%以上。


感染了乙型肝炎病毒,则需要使用抗病毒药物进行治疗。抗病毒药物能有效抑制病毒,但不能从根本上消灭病毒。


此外,如果在治疗期间停止治疗,40-50% 的患者会在 2 年内复发。其中约有一半患有肝炎严重恶化。因此,大多数患者不得不终生接受治疗。


由 HBsAg 消失确定的功能性治愈可以确定为现实中适当治疗的最佳终点。


肝炎

肝炎


细胞进入抑制剂


HBV 通过一种称为牛磺胆酸协同转运多肽 (NTCP) 的受体进入肝细胞。之后,它进入肝核并转化为 cccDNA,即 HBV 转录的模板


因此,抑制HBV通过肝细胞膜可能在阻断病毒生命周期、抑制增殖方面发挥重要作用。


目前正在开发的 Myrcludex B 是一种 DAA,它显示了通过与 HBV 竞争 NTCP 受体来阻断病毒通过细胞膜的作用。


衣壳组装抑制剂


HBV增殖过程中的重要步骤之一是衣壳蛋白的产生。衣壳蛋白由全基因组核糖核酸 (pgRNA) 制成,含有克隆的 HBV DNA,这是构成病毒粒子(完整病毒颗粒)的关键。


它还通过与 cccDNA 相互作用在调节转录中发挥作用。因此,可以预期通过阻断衣壳蛋白产生而出现持续的抗病毒作用。


肝炎

肝炎


表面抗原分泌抑制剂(HBsAg 分泌抑制剂)


目前正在开发的HBsAg分泌抑制剂是核酸聚合物(以下简称NAP)类药物,抑制未完成的亚病毒颗粒(SVP)在肝细胞内组装并分泌到细胞外的过程。


REP2139 和 REP2165 是 NAP 家族的代表药物,在目前的 2 期临床试验中,单独或与替诺福韦和聚乙二醇干扰素联合治疗时,60% 的受试者显示 HBsAg 下降。


它是一种很有前途的药物,因为据报道,35% 的病例在治疗结束后仍保持 HBsAg 负电荷。


核糖核酸抑制剂(RNA干扰和反义寡核苷酸)


由于 HBV 从 cccDNA 转录的 mRNA 产生了几种病毒蛋白,例如 HBsAg,因此正在开发几种抑制 RNA 转录的疗法。代表性的例子是 RNA 干扰和反义寡核苷酸。


RNA干扰的作用是分解除pgRNA之外的所有从cccDNA转录的mRNA,从而显示出HBsAg、HBeAg和HBcrAg等各种抗原的抑制作用。


肝炎

肝炎


Toll 样受体激动剂


这种药物是针对人体免疫系统的 HTA 之一。最初,Toll 样受体 (TLR) 作为先天免疫系统之一存在于人体内。它还作用于适应性免疫系统,帮助分化 T 淋巴细胞。


因此,激活TLR可以起到抑制HBV增殖和恢复HBV特异性适应性免疫应答的作用。


治疗性疫苗


预防性疫苗有助于激活免疫细胞。同样,治疗性疫苗是 HTA,可用于通过刺激人体免疫系统来恢复 HBV 特异性 T 细胞免疫反应。


GS-4774(其中一种治疗性疫苗)与慢性乙型肝炎患者平行给药,这些患者每 4 周口服抗病毒药物控制 HBV 增殖,持续 20 周,但未观察到 HBsAg 下降。




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最后编辑于: 2022-08-08 17:23
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