恒瑞创新药达尔西利联合吡咯替尼晚期乳腺癌研究

近日，恒瑞医药创新药达尔西利联合吡咯替尼治疗HER2阳性晚期乳腺癌的Ⅱ期探索性研究正式在线发表于NatureCommunications（IF：16.6），该研究由河南省肿瘤医院闫敏教授发起。结果显示1：达尔西利联合吡咯替尼双口服方案治疗HER2阳性、任意HR状态的晚期一/二线乳腺癌患者的客观缓解率（ORR）达70%，中位无进展生存期（mPFS）为11.0个月，安全性可控。该结果展示了达尔西利联合吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌中的疗效，提示达尔西利在HER2阳性乳腺癌中的治疗潜力，为HER2阳性晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。

研究背景

CyclinD-CDK4/6轴在细胞周期中发挥着关键作用，其调节异常是乳腺癌生物学的重要机制之一2。CDK4/6抑制剂通过抑制CDK/Cyclin复合物激酶的活性阻断细胞周期，已被证实能有效治疗激素受体（HR）阳性、HER2阴性乳腺癌3。而在HER2阳性乳腺癌中，CDK4/6同样是引人瞩目的靶点，它位于HER2信号通路的下游，促使肿瘤对抗HER2靶向治疗耐药4。已有研究发现，HER2阳性可致CDK4/6活性水平显著提高，这提示HER2阳性乳腺癌或能对CDK4/6抑制剂产生应答5。同时有临床前研究指出，CDK4/6抑制剂能抑制耐药及非耐药HER2阳性乳腺癌细胞系，并推迟HER2驱动的乳腺癌复发6。此外，动物实验发现，CDK4/6抑制剂能使肿瘤对抗HER2治疗增敏，并与抗HER2治疗产生协同作用4、6。临床试验已证实了CDK4/6抑制剂联合抗HER2治疗在HR阳性、HER2阳性晚期乳腺癌中的疗效7、8，但该组合是否能使所有HER2阳性乳腺癌患者获益，这仍需进一步探索。

达尔西利是恒瑞医药自主研发的高度选择性小分子CDK4/6抑制剂，因其在III期随机试验（DAWNA-1）中表现出的出色疗效和可控安全性，在中国获批治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌9。吡咯替尼是恒瑞医药自主研发的靶向HER1、HER2、HER4的口服不可逆pan-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），PHEOBE10和PHENIX11研究已证实了其疗效，该药已在中国获批治疗HER2阳性晚期乳腺癌12。HR阳性、HER2阳性乳腺癌细胞系及动物模型显示，达尔西利与吡咯替尼双药组合可增强抗肿瘤作用。本研究旨在探索该双口服方案在无化疗或内分泌治疗的情况下在HER2阳性、任意HR状态晚期乳腺癌患者中的应用。

研究设计

本研究是一项单臂、单中心II期临床试验。主要入排标准为：组织学确认的HER2阳性晚期乳腺癌；既往晚期阶段接受过不超过1个系统治疗方案；至少有一个符合RECIST1.1标准的可测量病灶；患者既往可接受过曲妥珠单抗治疗；排除有临床症状的脑转移患者。入组受试者接受达尔西利（125mg/d口服21天、间隔7天）联合吡咯替尼（400mg/d连续口服）治疗，每28天为一个周期，治疗直至疾病进展、不可接受的毒性、死亡、撤回知情同意或研究判断需结束治疗的其他情况。研究主要终点为ORR，次要终点为PFS、总体生存（OS）和安全性。

研究结果

共计41例患者入组研究并接受了至少一次研究治疗，1例患者因不符合入排标准而被剔除出疗效分析。截至2023年5月9日，疗效分析集中的受试者接受了中位值25.9个月的随访，ORR达70%，CBR为75.0%，中位缓解持续时间为15.8个月。

图1.肿瘤缓解情况

受试者的mPFS为11.0个月，12个月PFS率为44.7%。OS数据尚未成熟，预估的12个月和18个月OS率分别为90.0%和82.5%。研究整体安全性可控，无新的安全性信号。

图2.无进展生存

非预设的事后亚组分析显示，HR阴性（81.8%vs55.6%）和曲妥珠单抗敏感（80.0%vs53.3%）的受试者ORR有更高的趋势，其PFS也趋于更长（分别为19.3vs9.1个月，和12.9vs9.1个月）。在13例基线具有无症状脑转移的患者中，整体ORR为84.6%，mPFS为11.0个月。

研究结论

在HER2阳性、任意HR状态的晚期乳腺癌前线治疗中，达尔西利联合吡咯替尼显示了出色的疗效和可控的安全性，即使是具有无症状性活动性脑转移的患者也可获益。这一全口服方案为HER2阳性晚期乳腺癌患者提供了另一种方便的用药选择。此外，该研究结果提示了CDK4/6抑制剂在（包括HR阴性、HER2阳性在内的）乳腺癌中的新的探索方向。