劲方医药启动GFH009治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤Ib/II期临床研究

劲方医药宣布高选择性CKD9抑制剂GFH009在中国进入Ib/II期临床试验，此项研究将评估GFH009单药在复发/难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者中的有效性和安全性/耐受性。这项多中心、开放标签II期研究(NCT05934513)将在中山大学肿瘤防治中心、郑州大学第一附属医院等近40家研究中心开展，目前首例患者已完成首次给药。GFH009为国内首个实现临床试验中美双报的高选择性CDK9抑制剂，目前全球尚无同类药物上市。

GFH009单药治疗复发/难治性血液肿瘤患者的中美I期多中心试验已于今年完成剂量递增部分，初步结果显示了GFH009相较于全球同类靶向疗法的优越安全性/耐受性，且在多位急性髓系白血病(AML)、淋巴瘤患者中观察到完全缓解或部分缓解，包括4例PTCL患者观察到临床疗效(其中1例持续治疗时间超过48周)。基于现有安全性、药动学、药效学和疗效数据，确定II期推荐剂量(RP2D)为100 mg每周1次。

劲方医药宣布高选择性CKD9抑制剂GFH009在中国进入Ib/II期临床试验，此项研究将评估GFH009单药在复发/难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者中的有效性和安全性/耐受性。这项多中心、开放标签II期研究(NCT05934513)将在中山大学肿瘤防治中心、郑州大学第一附属医院等近40家研究中心开展，目前首例患者已完成首次给药。GFH009为国内首个实现临床试验中美双报的高选择性CDK9抑制剂，目前全球尚无同类药物上市。

GFH009单药治疗复发/难治性血液肿瘤患者的中美I期多中心试验已于今年完成剂量递增部分，初步结果显示了GFH009相较于全球同类靶向疗法的优越安全性/耐受性，且在多位急性髓系白血病(AML)、淋巴瘤患者中观察到完全缓解或部分缓解，包括4例PTCL患者观察到临床疗效(其中1例持续治疗时间超过48周)。基于现有安全性、药动学、药效学和疗效数据，确定II期推荐剂量(RP2D)为100mg每周1次。

目前国内每年新增非霍奇金淋巴瘤患者约10万人，其中PTCL新发病例占比超20%且增长迅速。PTCL各亚型病理机制、临床表现、预后具有高度异质性，除ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)之外的其他亚型患者对化疗、造血干细胞移植等一线疗法响应率有限；复发/难治性PTCL患者总体预后较差，总生存率仍有较大提升空间。基础研究表明多数PTCL亚型细胞株呈现MCL1依赖、MYC拷贝数扩增，且与不良预后相关；GFH009单药I期数据和海外同类靶向疗法临床试验均显示，CDK9抑制剂可使PTCL等血液肿瘤患者体内MYC、MCL1、PCNA等原癌基因表达显著降低。

劲方医药首席医学官汪裕博士

“复发/难治性PTCL治疗存在重大的未满足临床需求。GFH009是劲方首个布局血液肿瘤的临床阶段产品，也是公司首个独立递交FDA临床申请并获批的全球多中心项目。依据基础研究、GFH009初步疗效和同类靶向疗法的试验数据，我们看到了高选择性CDK9抑制剂治疗PTCL的潜力，我们也将基于GFH009的试验进展在未来探索更多单药和联合疗法，为血液肿瘤患者带来更多治疗选择。”

GFH009由劲方自主研发，公司于2020年向CDE、FDA递交申请并获批进入单药I期试验(NCT04588922)，治疗复发/难治性恶性血液肿瘤患者。2022年，劲方与SELLAS生命科学集团就GFH009开发达成战略授权合作。目前SELLAS主导的GFH009（SLS009）、维奈克拉(venetoclax，BCL-2抑制剂)及阿扎胞苷(azacitidine)联合疗法已在美国进入IIa期临床试验，治疗复发/难治性AML患者。

参考文献：

1.TargetingCDK9withselectiveinhibitorsordegradersintumortherapy:anoverviewofrecentdevelopments,2023,CancerBiology&Therapy

2.CurrentstatusandprogressoflymphomamanagementinChina,2018,InternationalJournalofHematology

3.SELLASAnnouncesFirstPatientDosedinPhase2aClinicalTrialofGFH009inAcuteMyeloidLeukemia,2023

4.VIP152,aSelectiveCDK9Inhibitor,InducesCompleteRegressioninaHigh-GradeB-CellLymphomaModelandDepletionofShort-LivedOncogenicDriverTranscripts,MYCandMCL1,withaOnceWeeklySchedule,2021,Blood

关于CDK9和GFH009

细胞周期依赖蛋白激酶（cyclin-dependentkinase,CDK）为一大类丝氨酸/苏氨酸激酶家族蛋白，在细胞周期调节和转录过程中扮演重要角色；CDK9活性与多种血液肿瘤、实体瘤患者总生存率呈现负相关。GFH009为强效、高选择性小分子CDK9抑制剂，其单药I期临床试验及临床前实验数据均入选2022ASH壁报，单药临床试验则显示了GFH009的良好安全性，并在多例不同组织类型的血液肿瘤患者中观察到积极疗效，其中1例急性髓系白血病患者观察到完全缓解并持续超过8个月。

临床前实验数据显示，通过特异性抑制CDK9蛋白，GFH009可降低下游原癌基因表达、抑制癌细胞的快速分裂和蛋白合成；并在原癌基因高度转录依赖性的肿瘤细胞中，抑制细胞关键信号通路、诱发细胞衰老和癌细胞死亡，且对其他CDK亚型的选择性超过100倍。体外、体内药效实验还表明GFH009可显著抑制多种血液肿瘤细胞系的增殖，降低荷瘤动物死亡率、显著延长模型动物的存活时间。

关于外周T细胞淋巴瘤（PTCL）

亚洲PTCL发病率显著高于西方国家。中国PTCL最常见亚型为NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）、PTCL非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）。

PTCL最常见的一线治疗以CHOP方案或CHOP方案联合依托泊苷进行诱导治疗，有效之后再联合自体造血干细胞移植。其中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性ALCL患者应用CHOP类方案预后良好；但复发/难治性PTCL患者总体预后较差，中位生存时间不足6个月。近十年来，PTCL基础研究和靶向药开发持续取得进展，多种大、小分子创新药为复发难治性PTCL患者提供了新选择。