降尿酸药的发展概述
目前发展的降尿酸治疗药物分为抑制尿酸产生的药物和促进尿酸排泄/分解的药物，包括嘌呤核苷磷酸化酶（purine nucleoside phosphorylase，PNP）抑制剂、黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）抑制剂、尿酸转运体[主要是尿酸转运蛋白1（Urate transporter 1，URAT1）]抑制剂以及尿酸酶类药物。
PNP、XO与痛风发展的关系
尿酸是嘌呤的代谢产物，体内约70%的嘌呤由内源性核苷酸代谢。PNP是嘌呤代谢上游通路的一种酶，催化6-氧嘌呤核苷和脱氧核苷磷酸化为α-D-（脱氧）核糖1-磷酸，并促进次黄嘌呤的形成；XO则氧化次黄嘌呤和黄嘌呤产生尿酸。
痛风
因此，抑制尿酸生成的限速酶PNP和XO，可减少尿酸在体内的蓄积。
PNP抑制剂、XO抑制剂的研究策略与进展
治疗高尿酸血症和痛风的PNP抑制剂，目前只有Ulodesine （BCX4208）处于临床Ⅱ期，与此同时，多种XO抑制剂目前处于临床试验阶段（表3）。
尿酸转运体与痛风发展的关系
尿酸的排泄依赖于近端肾小管细胞、肠上皮细胞和血管平滑肌细胞中负责尿酸重吸收和分泌的转运蛋白。
URAT1是主要的重吸收蛋白，对尿酸盐具有比其他转运蛋白更高的特异性、亲和力和转运效率。
痛风
因此，抑制URAT1或同时抑制多种尿酸转运蛋白，是促进尿酸排泄的降尿酸药物的主要研究方向。
URAT1抑制剂的研究策略与进展
URAT1分子结构非常复杂，目前尚未发表蛋白晶体结构，因此目前的URAT1抑制剂大多是对既往发现的化合物如Lesinurad和苯溴马隆的结构修饰，两者都有很大的优化空间。
目前批准用于临床的URAT1抑制剂包括丙磺舒、磺胺吡酮、苯溴马隆、Lesinurad和Dotinurad（FYU-981），其余多种URAT1抑制剂正处于临床试验中（表4）。
分解尿酸的药物
尿酸酶可将尿酸氧化为一种氧化中间体，在体内缓慢转化为惰性的高水溶性尿囊素，由肾脏排泄，但人体无法合成尿酸酶。
痛风
从最初的尿酸水解酶到后来的聚乙二醇化酶，虽然在一定程度上克服了蛋白异质性的问题，但在痛风的应用中仍存在许多局限性；
此外，由于痛风治疗往往需要长期给药，因此尿酸酶等生物药的给药方式、储存条件、价格都需要进一步优化。
由于痛风患者往往需要长期服药，因此对药物的安全性要求更高。
尽管近年来痛风治疗药物的研究成果众多，但传统药物和刚上市的新药仍存在不可避免的毒副作用。
因此，有必要探索新的痛风靶点，开发新的抗痛风药物，以减轻痛风患者的心理负担和经济负担。
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