随着现代社会生活方式的改变，肥胖问题逐渐成为全球性健康挑战。为应对这一问题，减肥药物作为一种疗法，逐渐成为行业热点。尤其是在诺和诺德的Wegovy与礼来的Zepbound作为减肥药被FDA批准上市后，减肥药市场变成了众多制药公司垂涎欲滴的金矿。高盛更是预测，减肥药市场在2030年将达到1000亿美元的高度。
口服减肥药和注射剂减肥药是两种常见的减肥药物形式，它们在治疗效果、安全性、便利性等方面存在一定的差异。Wegovy和Zepbound都是多肽注射剂，而曾经叱咤风云但又迅速退市的减肥药芬芬（芬特明和芬氟拉明）则是小分子口服减肥药物的代表。
辉瑞口服减肥药danuglipron难以为继
就在Wegovy和Zepbound热火朝天地划分减肥药市场的势力范围的同时，其它制药公司也在开发新一代的减肥药，其中的一个热点就是减肥药口服制剂。在一干小分子减肥药候选药之中，辉瑞的danuglipron（图1）是一个令人关注的热点。
图1.Danuglipron化学结构
同已经上市的semaglutide和tirzepatide一样，danuglipron也是一款GLP-1受体激动剂（tirzepatide是GLP-1/GIP双受体激动剂），针对2型糖尿病，同时也作为口服减肥药进行临床试验。然而12月1日，辉瑞宣布了终止danuglipron作为每日两剂的口服减肥药的临床试验，这个消息对于投资者们来说无疑是年终等到的坏消息。这个消息一经公布，辉瑞股价立即闻风而动地下降了6.1%，来到了每股28.62美元，创下了自2020年3月以来的最低纪录，公司市值蒸发近100亿美元。而6.1%的跌幅也创造了2020年6月以来的纪录。辉瑞今年的股价已经下跌了41%。
Danuglipron在一项安慰剂对照2b期试验中其实已经达到了其主要目标，实现了体重的统计学显著减轻。但Semaglutide和tirzepatide们为后来的竞争者设定了过高的标杆，在这两尊令人高山仰止的前辈面前，danuglipron的减重成绩就明显得相形见绌了，也这是辉瑞决定不进入3期临床的原因。除此之外，大量受试者在danuglipron的临床试验中因为副作用而退出试验，造成了安全性问题方面的隐忧。
需要指出的是，辉瑞并不是完全放弃danuglipron这项资产，而只是选择终止每日两剂的临床试验，转而将重点放在每日一剂的临床研究之中。这项研究目前正在处在药代动力学研究，预计数据将于2024年上半年公布。
辉瑞今年在小分子口服减肥药的开发上频频遭遇滑铁卢。6月26日，辉瑞终止了每日一次GLP-1口服药lotiglipron的试验，因为接受治疗的患者肝酶升高，这是一种令人担忧的副作用。Lotiglipron当时的退出，促使辉瑞将开发重心转移到了danuglipron的2期临床试验上，然而仅仅5个多月之后，被辉瑞寄以厚望的danuglipron的2期研究就给出了令人沮丧的答卷，这无疑对辉瑞造成了更沉重的打击，他们在小分子减肥药的领域，看上去已经没有了太多的退路。
在遭受接连打击之后，有些“行至水穷处”的辉瑞目前将他们的希望都投到了danuglipron的每日一次给药的研究中，希望能够带给他们“坐看云起时”的豁然开朗。
每日口服一次的danuglipron临床研究招募了未患有2型糖尿病的肥胖患者，测试了不同剂量的danuglipron方案。目前的临床结果显示，26周时安慰剂调整后的体重减轻率为5%至9.5%，32周时为8%至13%。
辉瑞表示，danuglipron的临床研究中并没有出现lotiglipron那样肝酶升高的频率。不过，尽管大多数副作用是轻微的胃肠道问题（GLP-1药物中常见这种问题），但辉瑞仍然表示，“观察到的副作用比例很高”。辉瑞还指出，不同剂量患者的停药率高达50%以上，而安慰剂组的停药率约为40%。辉瑞称，每天一次的danuglipron改良释放制剂的研究正在进行之中，未来的研究结果将指引他们改善耐受性并优化研究设计。
为什么要开发小分子口服减肥药制剂
口服减肥药通过口腔途径进入体内，其中包括食欲抑制剂、脂肪吸收抑制剂等。这些药物通常通过调节食欲、加速新陈代谢等方式发挥减肥作用。
口服减肥药相对而言较为安全，但在一些情况下可能引发轻微的胃肠道不适，如恶心、腹泻等。对于长期使用的患者，需关注其对肝脏、心血管等器官的潜在影响。
口服减肥药相比其他治疗方式，如手术、注射等，具有更高的便利性。患者可以在家中自行服用，无需专业人员协助，降低了治疗的门槛，提高了治疗的可及性。口服减肥药的便利性是其显著优势之一。这对于那些时间较为有限或不便前往医院的患者而言，具有明显的便利性。
由于口服减肥药的使用相对简便，患者更容易保持治疗的连续性，提高了治疗的依从性。患者更容易坚持口服药物的使用，不受时间和地点的限制，从而减少了因为治疗不便而中断的可能性。相对而言，注射剂的使用更为繁琐，容易降低患者的治疗积极性。这对于长期减肥过程中的治疗效果至关重要，减轻了医疗系统的负担。
口服减肥药更有利于实现个体化治疗。口服制剂的种类较多，患者可以根据个体差异选择更适合自己状况的药物。这有助于提高治疗的针对性和效果。相比之下，注射剂的个体化选择相对受限，因为需要考虑注射的技术和操作难度。
口服减肥药的成本相对较低，更容易被患者接受。这有助于提高患者的经济承受能力，使更多的人能够负担得起治疗费用。相对而言，注射剂的治疗成本较高，可能使一些患者因经济原因而放弃治疗。由于小分子减肥药相对于复杂的GLP-1多肽具有明显的成本优势，因此在价格上无疑将存在巨大的优势。又鉴于小分子药物生产的明显可扩展性，因此在供应链上应该不会出现semaglutide和tirzepatide这样一药难求、供应链极其脆弱的问题。
口服减肥药的开发难度
口服制剂通常来说比注射剂更容易制造、储存和运输。虽然Wegovy目前尚无口服药的版本，但同样以semaglutide为有效成分的Rybelsus已经上市，针对2型糖尿病，一个月成本约为936美元，同它的注射制剂对应物Ozempic在价格上不相上下（图2）。
图2.GLP-1多肽不同制剂价格对比图。（图片来源：Bloomberg）
针对减肥的高剂量Rybelsus口服剂版本（即口服semaglutide减肥药）正在考虑获得欧洲批准。在一项后期试验中，每天服用一次口服semaglutide的患者在不到16个月的时间内体重减轻了约15%。
尽管减重效果不错，但口服semaglutide减肥药仍然面对不少挑战，其中之一在于其便利性。患者每天空腹服用，然后必须再等待半小时才能进食。即便如此，与Wegovy注射剂的研究相比，最高剂量口服药物试验中报告的胃肠道副作用更多。
由于较低的口服生物利用度（1%左右），口服semaglutide中必须包含更多的活性成分，以抵消无法进入系统循环的损失。然而semaglutide的供应问题已经是阻碍它扩大市场的最大掣肘之一，因此口服药物的开发无疑将对供应链提出更高的要求。在这种情况下，诺和诺德向FDA递交口服semaglutide减肥药的计划已经推迟到了明年，而且具体方案将取决于semaglutide供应情况的改善。
除了供应之外，口服semaglutide减肥药的效果也是存疑的内容之一。Rybelsus的减肥效果远不如注射药物。研究显示，服用最高剂量Rybelsus的糖尿病患者的减重（3.6公斤）只有注射Ozempic的2型糖尿病患者减重的一半。Novo正在测试一种专门用于减肥的高剂量semaglutide口服药，最快将于明年获得批准，但患者必须每天空腹服用，而不是每周注射一次，然后必须再等待半小时才能进食。礼来的口服orforglipron在时间和食物摄入方面没有与口服semaglutide的限制，但在开发上更加落后。它距离商业化可能还需要几年的时间。
安全性也是小分子口服减肥药的掣肘之一，退市的芬芬就是在副作用方面出现大问题的。小分子药物药物通常可能会带来更高的副作用风险。基于小分子的GLP-1激动剂（例如辉瑞的danuglipron和礼来的lotiglipron）与诸如semaglutide和tirzepatide这样的多肽的药物之间的代谢存在根本不同。小分子的肝毒性风险可能要高得多。
多肽和小分子口服减肥药开发现状
除了小分子口服减肥药之外，GLP-1多肽实际也在厉兵秣马地进行口服制剂的开发。Semaglutide的口服制剂版本Rybelsus早已上市，但针对的是2型糖尿病，它使用了渗透增强剂SNAC，得以提升semaglutide的口服生物利用度。
在获得了tirzepatide针对肥胖症的监管审批之后，礼来也瞄准了口服制剂作为下一个减肥药资产，但他们开发的却是小分子药物。礼来正在开发一种每日一次的GLP-1受体激动剂口服减肥药orforglipron（图3），在一项为期36周的2期研究中，该药物使肥胖症患者，或者患有一项除2型糖尿病以外的体重并发症的超重成年人体重减轻了15%。礼来目前正在第三阶段试验中对其进行测试。TruistSecurities制药分析师JoonLee认为，礼来的orforglipron的综合表现似乎是最好的。虽然距离商业化可能还需要数年时间，但它可能使礼来公司小分子口服减肥药的开发上领先诺和诺德。
图3.Orforglipron化学结构
辉瑞的danuglipron难以为继，礼来的orforglipron众望所归，而更新的小分子口服减肥药也在前赴后继。阿斯利康今年11月刚刚以1.85亿美元与中国Eccogene签订了ECC5004的独家许可协议。ECC5004是一种研究性口服每日一次GLP-1受体小分子激动剂，用于治疗肥胖、2型糖尿病和其他心脏代谢疾病。I期试验的初步结果显示ECC5004具有差异化的临床特征，与安慰剂相比，在测试的剂量水平上具有良好的耐受性，并促进血糖和体重的降低。几个月之前，阿斯利康刚刚放弃了自己的GLP-1受体激动剂管线资产。这足以说明这个市场对于大型制药公司的强大吸引力。主要口服减肥药开发情况见表1。根据STAT肥胖药物追踪系统，许多其他公司也在测试口服肥胖药物，至少有28种其他产品正在开发中。
表1.目前主要口服减肥药开发状况。
图片来源：同写意
文章来源：药智新闻
推荐内容：
男性的那些关于大小、能力的传言是真的，还是假的？答案出乎意料
