恒瑞创新药吡咯替尼联合放疗治疗乳腺癌脑转移研究亮相口头报告

10月12日，恒瑞医药宣布其创新药吡咯替尼联合放疗治疗乳腺癌脑转移研究亮相口头报告。第65届美国放射肿瘤学会(ASTRO)年会已于近日在美国圣地亚哥盛大举行，这是世界放射肿瘤学界最重要的年度会议之一。此次会议中，一项脑部放疗联合恒瑞医药创新药吡咯替尼及卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的Ⅱ期BROPTIMA研究在“OralSession-CNSMetastases&AvoidanceofToxicity”环节亮相[1]，该研究由复旦大学附属肿瘤医院郭小毛教授、俞晓立教授和杨昭志教授牵头，吡咯替尼治疗HER2阳性乳腺癌脑转移再添新证！

研究背景

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，尽管随着乳腺癌治疗的发展，患者总生存及预后得到显著改善，但是乳腺癌脑转移患者的预后仍不理想。其中HER2阳性乳腺癌出现脑转移的风险较高，约30%-50%的患者会发生脑转移[2]。大脑是人体内最复杂、最独特的器官，是人体神经系统的重要组成部分，脑部病灶的控制对患者的生活质量和远期生存至关重要。

局部治疗是脑转移的主要治疗手段[3]，随着乳腺癌新药的不断涌现，一些系统治疗方案也显示出较好的临床效果。其中，小分子TKI由于可以穿透血脑屏障而备受关注。Ⅱ期PERMEATE研究[4]中吡咯替尼展现出对于新发脑转移患者的良好疗效，中枢神经系统客观缓解率(CNS-ORR)达74.6%，中位无进展生存期(mPFS)达11.3个月。然而，既往多项研究表明，相较于颅外病灶，颅内病灶更容易发生耐药，颅内病灶进展是系统治疗失败的主要原因。因此，如何最大程度延缓颅内病灶进展仍然是临床中急待进一步探索的问题。本次ASTRO会议公布的这项BROPTIMA研究探索了局部放疗与吡咯替尼系统治疗联合方案的有效性和安全性，为脑转移患者的治疗带来新的启示。

研究设计

BROPTIMA研究是一项单中心、单臂、Ⅱ期临床研究(NCT04582968)。入组HER2阳性经磁共振成像(MRI)证实的脑转移患者。患者入组后根据方案接受放疗联合吡咯替尼(400mg，qd)和卡培他滨(1000mg/m2，bid，d1-14，q3w)治疗。其中放射治疗的方案由研究者根据脑转移灶的大小、数量以及脑实质病变的位置选择全脑放疗(WBRT30Gy/10fx)或分次立体定向放疗(FRST8Gy*3-5fx)。吡咯替尼和卡培他滨在放疗第一天至放射治疗疗程结束后7天内开始都是被允许的。研究的主要终点是1年CNS-PFS率，颅内病灶采用RANO-BM评估标准，颅外病灶采用RECIST1.1评估标准。次要终点包括CNS-ORR、PFS、总生存期(OS)、安全性和认知功能评分。

图1.BROPTIOMA研究设计

图片来源：恒瑞医药官微

研究结果

从2020年1月-2022年8月，研究共入组40例患者，包括3例安全导入期的患者。截至2023年2月1日，中位随访时间17.3个月(IQR10.3-26.9)。入组患者中位年龄50.5岁；30例患者(75%)基线时存在神经系统症状；21例患者(52.5%)既往在转移性疾病期间接受过系统治疗。

表1.患者基线特征

图片来源：恒瑞医药官微

根据患者个体情况，最终11例患者(27.5%)接受了全脑放疗(30Gy/10fx)。29例患者(72.5%)接受了分次立体定向放疗：32Gy/4fx(N=20),24Gy/3fx(N=6),40Gy/5fx(N=3)。

主要研究终点一年CNS-PFS率达74.9%(95%CI，61.9-90.7)，超过预设，达到主要研究终点。中位CNS-PFS达18.0个月(95%CI，15.5-NA)，显示出局部治疗+系统治疗联合方案的良好结果。CNS-ORR达85%，分别有17例患者(42.5%)达到完全缓解(CR)和部分缓解(PR)。中位CNS反应时间为3.6个月(IQR2.5-6.8)。在颅内病灶得到有效控制的同时，吡咯替尼依然展现出对于颅外病灶的有效缓解，整体的中位PFS达到17.6个月(95%CI,12.8-34.1)。

图2.CNS-PFS和整体PFS

图片来源：恒瑞医药官微

图3.颅内病灶缓解情况

图片来源：恒瑞医药官微

在安全性方面，与放疗的联合治疗并未显著增加吡咯替尼和卡培他滨的不良反应，整体的安全性与既往的研究数据保持一致。28例患者在基线接受了简易精神状态检查表(MMSE)以专门评估神经认知功能，在治疗期间的随访中，大部分患者的神经认知功能保持稳定，表明这一联合治疗方案并不会引起显著的中枢神经系统功能损伤。

总结

在这项Ⅱ期临床研究中，颅脑局部放疗联合吡咯替尼和卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的患者获得长期生存获益，同时这一联合治疗方案展现出可接受的安全性和稳定的神经认知功能。研究再次强有力证明了吡咯替尼联合卡培他滨方案对于HER2阳性乳腺癌患者的疗效，同时为放疗联合系统治疗提供了有价值的临床参考数据。BROPTIMA中的“BR”代表“BrainRadiotherapy”，“OPTIMA”在英文中有“最佳”的含义，正如研究题目的美好希冀，研究者们旨在为探索乳腺癌脑转移的更佳治疗方案而不断努力！