近两月，精准靶向“小核酸”领域的新闻事件，颇引人关注
9月30日，小核酸药物新锐赫吉亚生物申报第2款创新药
9月23日，小核酸药物研发引领者佑嘉生物完成A+轮数千万元融资，用于推进肝纤维化项目YJH-0425的IND申报和其他多个产品管线临床前的研究
9月19日，昂拓生物医药完成近亿元种子轮投资，用于建设独有的反义核酸双向调控技术平台，推进多个创新药物管线的早期研发和布局
9月19日，首款国产PCSK9siRNA药物获批临床，来自瑞博生物
8月10日，华东医药拟3.96亿元控股华仁科技，加码小核酸药物布局
8月5日，Alnylam公布了其siRNA药品Patisiran针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）的3期临床数据，展现出了显著有效性与安全性。公司股价大涨近48%，市值触及255亿美元
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19世纪以来，全球的生物制药工业经历了小分子药物和蛋白类药物两大浪潮，但二者的研发受到靶点可成药性的限制。随着新靶点的研发难度日益增大，创新的小分子和蛋白类药物的开发难度也不断增加。
小核酸药物以核酸为靶标，通过对蛋白翻译过程的调控来实现疾病治疗，具有靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势。经过四十年余年的研究积累，小核酸药物在化学修饰、药物递送方面不断取得进展。
近两年，小核酸药物呈现加速发展态势，特别是疫情期间，新冠mRNA疫苗在研发效率和药物疗效方面所展现的优越性让人们看到了核酸药物的巨大潜力，有望成为第三次现代制药的浪潮。
小核酸是什么
人类很多疾病的发生都与蛋白质的结构、功能和数目变化密切相关，而人体内蛋白质的合成均遵循中心法则。
中心法则是指遗传信息从DNA传递给RNA，再从RNA传递给蛋白质的转录和翻译过程，以及遗传信息从DNA传递给DNA的复制过程。根据中心法则，蛋白质的合成受到核酸的指导和控制。
随着分子生物学的发展，研究者发现，尽管有些DNA/RNA并不被转录/翻译为蛋白质，但对转录/翻译过程起着重要的调控作用，如DNA中的启动子、增强子，RNA中的核酶、微小RNA（miRNA）、小干扰RNA（siRNA）、小激活RNA（saRNA）等。
因此，人们也开始在核酸层面进行药物设计，小核酸药物即是通过直接作用于与致病蛋白相关的RNA，调控蛋白的合成，进而达到治疗疾病的目的。
图片来源：参考资料【1】
纵观40年的小核酸的发展历史，主要分为三个阶段：
1978年，哈佛大学科学家Zamecnik等发现用一段互补的核苷酸链可以抑制RSV病毒的复制活动，首次提出了反义核酸（ASO）的概念。1998年第一款ASO药物获批，同年RNAi（RNA干扰）的作用机理被揭示。3年后，RNAi技术被《Science》杂志评为2001年十大科学进展之一。2006年卡内基研究所的AndrewFire和马萨诸塞大学的CraigMello因发现RNAi机制而获得诺贝尔医学或生理学奖。
其后，由于小核酸药物的不稳定性、潜在的免疫原性及高效的体内递送技术的缺乏，小核酸药物的发展一度陷入低谷期。
在2013年以后，GalNAc缀合技术和增强的稳定化修饰技术为代表的新技术的出现极大地促进和推动了小核酸药物的快速复苏，药品上市加速。2018年FDA批准首个基于RNAi原理的siRNA药物。
核酸药物发展时间轴
来源：国信证券
截至目前，全球共有14款小核酸药物获批上市，主要适用于罕见性疾病之类领域。申请上市的有三款，临床三期、二期、一期的在研管线分别为32款、115款、113款。在全球719款核酸药物中，ASO品种最多（253款），其余为siRNA(229款）、mRNA(72款）。据弗若斯特沙利文统计，小核酸药物全球市场规模从2016年0.1亿美元已增长至2021年32.5亿美元，年复合增长率高达217.8%。而未来随着更多小核酸药物的上市和患者群体的拓展，市场将进一步加速发展。
图片来源：参考资料【1】
风起云涌，多款国产小核酸药物已进入临床
作为行业新一代技术代表，在小核酸药物领域里，涌现了一批代表性的企业。在海外，Ionis、Alynlam、Sarepta正成为小核酸药物三大巨头。
其中，Alynlam是公认的RNAi药物霸主，目前全球上市的4款RNAi药物全部由该公司及其合作伙伴开发。2018年，公司成功推出了全球首款获批的RNAi疗法—Onpattro，也意味着成功将诺奖成果从概念带向实际临床应用。2021年，Alnylam实现全年营收6.62亿美元，市值一度突破200亿美元。
Ionis则是全球反义核酸药物研究和开发的领头羊，目前已建立了超40款在研产品的丰富研发管线。其药品Spinraza（Nusinersen）在包括美国、中国在内的全球多个国家获批上市，是全球销售额最高的小核酸药物。
此外，随着小核酸药物发现技术越来越成熟，制药巨头罗氏、赛诺菲、诺华也纷纷下场，寻找下一个“重磅炸弹”的成药机会。
海外核酸药物如火如荼，国内行业也进入快速成长期。在国内，目前已进入临床的小核酸候选产品共有24款，大多数小核酸药企业还处于发展初期或者上升期。
图片来源：参考资料【1】
其中，处于临床阶段药物最多的国产企业是瑞博生物，已有5款产品进入临床。
SR062是国内首款治疗2型糖尿病的小核酸类药物，由Ionis开发，瑞博生物合作研发，用于治疗2型糖尿病，目前在国内处于2期临床阶段，有望实现每两周给药一次，大幅降低了给药频次，对于糖尿病这类慢病的治疗具有重要的临床意义。
RBD7022注射液是首款获批临床的国产PCSK9siRNA药物。该药物是一种针对高血脂症的GalNAc缀合的siRNA药物，由瑞博生物基于具有自主知识产权的RIBOGalSTARTM平台所研发。临床前试验数据显示：RBD7022具有良好的安全性特征和强效的降低血脂作用，且其降血脂作用表现出降脂水平稳定、药效持久的特点，单次给药后药效可维持数月之久，对LDL-C的抑制可达50%以上。
RBD1016(SR016)是由瑞博生物自主研发国内首款基于GalNAc肝靶向递送技术的抗乙肝siRNA药物，能高效、长效地抑制乙肝表面抗原，有望实现慢性乙肝的功能性治愈。目前1期临床研究即将完成。
SR063为首款治疗AR-V7阳性前列腺癌患者的ASO药物，对雄激素依赖性和雄激素非依赖性的AR通路相关的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）均有抑制作用，目前已经完成临床1期研究，即将在中国开展2a期临床研究。
另外，2012年瑞博生物和夸克公司成立合资公司瑞博夸克，2020年瑞博生物将瑞博夸克收购为控股子公司并更名为瑞博居尔，SR061在许可地区的后续研发由瑞博生物主导承担。SR06是目前国内研发进展较快的小核酸药物，属于视神经保护药物，靶向半胱天冬酶2（Caspase2），其首个开发的临床适应证为非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION），同时适用于包括青光眼在内诸多视神经损伤相关的眼科适应症。针对NAION适应症，SR061目前正在进行2/3期临床数据的分析。针对青光眼适应症，目前国外已完成2a期临床研究。
此外，肿瘤RNAi疗法领域的领头羊圣诺医药进度最快的产品是STP705，目前已在美国进入临床2期阶段，采取同时递送靶向TGF-β1和Cox-2的两种siRNA策略，通过瘤内注射的方式靶向肿瘤组织。此前公布的2期中期试验数据显示，180μg剂量给药的队列实现100%完全清除。
HT-101注射液是一款GalNAc-siRNA药物，由复星医药旗下资本孵化的星曜坤泽研发，用于治疗慢性乙型肝炎病毒感染。在临床前药效试验中，仅单次给药，就可降低乙肝病毒多种关键成分的表达，并持续抑制病毒复制超过70天。
2021年，悦康药业通过收购天龙药业，开始积极布局mRNA疫苗和小核酸药物，全面切入核酸赛道核。当前，进度最快的小核酸药物CT102是一款反义核酸（ASO）药物，靶向人胰岛素样生长因子1型受体（IGF1R）基因，用于原发性肝细胞癌的治疗。2022年1月完成了1期临床研究，3月启动临床2a试验。
VIR-2218是腾盛博药引进的一种经皮下注射给药的靶向HBV的siRNA药物，这也是临床上第一种包含增强稳定化学加技术的siRNA，以增强稳定性和最小化脱靶活性，适应症为乙型肝炎。
未来已来，小核酸发展进行时
从上述内容可以看出，国产小核酸药物开始初具爆发势头。
但不得不关注的是，从适应证来看，脊髓性肌萎缩是目前小核酸领域商业化最为成功的适应证，2021年该适应证仅有一款药物，却贡献了近20亿美元的销售额。其他适应证包括有杜氏肌营养不良等，目前上市产品主要在罕见病适应证领域，商业化成功的同时也践行了解决临床需求和痛点的初衷，但也从侧面揭露出目前小核酸药物市场缺乏病人群体较大的适应证的现状。
在研发上，小核酸药物面临如何高效进入靶细胞、释放到细胞质、并高效长效发挥作用等问题。小核酸药物研发过程中的不同问题需要相应的技术加以解决。按照小核酸药物研发流程的顺序，核心技术分为设计、化学修饰、递送、合成及制剂技术。最关键的核心技术是核酸药物递送技术。药物递送在保护RNA结构、增强靶向能力、降低给药剂量和降低毒副作用等方面起重要作用。
此外，在商业化生产也面临一些难题。从全球来看，核苷酸原料总体供不应求，依然属于全球紧缺产品。国内企业应着力解决创新核酸药物的技术研发，增大自产自销能力。另一方面，缺乏大规模生产的商业化设备，以辉瑞的新冠疫苗为例，为解决疫苗的大规模生产问题，其采用的是冲击式射流混合法，而生产这种混合器的公司是德国Knauer，但该产品已在其官网下架。
未来已来，我们期待中国国产小核酸药物，将走向世界，引领全球发展。
参考资料：
【1】华创研究：多款国产小核酸药物进入临床，关注领域最新进展
【2】申万宏源：小核酸药物行业分析——现代新药研发第三次浪潮
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