所谓的分子靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。
2001年全球第一个针对癌细胞特定基因突变的靶向小分子药格列卫获批上市，成为小分子靶向药的重要里程碑之一。此后在2011年，我国第一款自主研发的用于治疗晚期肺癌等疾病的小分子靶向抗肿瘤药物上市。
到了2020年，全球小分子靶向口服药物总体市场已达800亿美元，较上一年增长14.70%。早前弗若斯特沙利文的数据就显示，中国小分子肿瘤靶向疗法市场到2025年预计将达到1205亿元，2030年将进一步增至2070亿元。
三大类别，小分子靶向药正当时
目前，已上市的小分子靶向药可分三类：激酶抑制剂、表观遗传抑制剂和蛋白酶体类抑制剂。
图片来源：参考资料[3]
激酶抑制剂：蛋白激酶的失调与癌症、自身免疫性疾病等具有高度相关性，是最为广泛的疾病治疗靶点。已上市的小分子创新药物中，80%以上是激酶类抑制剂，例如丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs），丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs），酪氨酸激酶（如非受体酪氨酸蛋白激酶BTK/JAK/ SRC/ SYK和受体酪氨酸激酶EGFR/FGFR/VEGFR等），组氨酸蛋白激酶等；还有磷脂酰肌醇激酶（如PI3K），鞘磷脂酶（SphK），己糖激酶，磷酸果糖激酶等。下图时间轴描述了激酶抑制剂的20年发展史，粉色表示酪氨酸激酶抑制剂，蓝色表示丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，灰色表示PI3K抑制剂。
图片来源：参考资料[2]
EGFR是肺癌最重要的驱动基因之一，在我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者中突变阳性率约为40%-50%，靶向EGFR的抗肿瘤药物具有广阔市场。下图展示了三代EGFR靶向药物应用于临床肿瘤治疗。
已上市EGFR靶向药物，图片来源：参考资料[4]
BTK属于TEC胞质酪氨酸激酶家族（TEC family kinases，TFKs）的一员。该家族共有5个成员，除了BTK，还有ITK、TEC、BMX和TXK。TFKs的进化史超过6亿年，属于非常古老的激酶家族，主要在造血系统起作用，参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程，目前临床上常应用的BTK抑制剂主要有伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼、特布替尼（Tirabrutinib）、奥布替尼（Orelabrutinib）等。
伊布替尼（强生（Johnson & Johnson）和艾伯维（AbbVie）共同开发）是全球首个获批上市（2013年）的BTK抑制剂，用于复发难治的慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤，2017年获批在中国上市，2018年进入医保名录，2020年全球销售额达到94亿美元以上。
泽布替尼是我国第一个在美国获批上市的原研创新药，2020年在美销售额4170万美元；阿帕替尼2014年上市，2017年进入医保，2020年销售额为23.90亿元人民币，目前已有2个适应症获批上市，超过5个联合用药方案/新适应症正在开展Ⅲ期临床。截至目前，全球还有5个新的BTK抑制剂处于临床Ⅲ期，但国产原研BTK抑制剂均尚处临床早期阶段。
JAK-STAT信号通路是一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。其主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。JAK抑制剂可选择性抑制JAK激酶，阻断JAK/STAT通路，临床上主要用于血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等疾病治疗。目前全球已经上市8款JAK抑制剂，国内上市的JAK抑制剂有3款。
图片来源：参考资料[3]
CDK4/6即细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，是人体细胞分裂增殖周期的关键条件蛋白，可触发细胞周期从生长期向DNA复制期转变。CDK4/6在很多恶性肿瘤尤其是激素受体（HR）阳性的乳腺癌中过度活跃，表现出显著活性，促使癌细胞增殖扩散，而CDK4/6抑制剂则可将细胞周期阻滞于生长期，从而发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用。
全球范围内共有5款CDK4/6抑制剂新药获批上市，分别为辉瑞的Ibrance（Palbociclib，哌柏西利）、诺华的Kisqali（Ribociclib，瑞波西利）、礼来的Verzenio（Abemaciclib，阿贝西利）、 G1 Therapeutics Trilaciclib以及恒瑞的Dalpicilib（达尔西利）。其中多款已经在华获批，且进入医保目录。
蛋白酶体抑制剂蛋白酶体是蛋白质合成过程中错误折叠的蛋白和其他蛋白被蛋白酶解的主要降解途径，是一种多催化蛋白酶，存在于所有真核细胞、古细菌和一些细菌中。以蛋白酶体为靶标的化合物就成为了很有潜力的药物。蛋白酶体抑制剂，是多发性骨髓瘤的主力药物。
PARP（poly(ADP—ribose)polymerase，聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶)参与DNA单链修复、BRCA等基因参与的双链修复和转录调控。人体内DNA损伤修复过程十分复杂，两种修复机制递补修复，保证不会对细胞生存造成致死性影响。而当这两种DNA损伤修复能力都受到抑制时，则可能促进细胞的凋亡。PARP抑制剂就是基于这种作用机制，当BRCA基因突变的肿瘤细胞中已经存在同源重组修复缺陷时，同时抑制另一条单链损伤修复，达到促进肿瘤细胞凋亡的目的。
目前，全球获批上市的 PARP 抑制剂有 6 款，分别为阿斯利康的奥拉帕利、Clovis 的鲁卡帕利、葛兰素史克的尼拉帕利、辉瑞的他拉唑帕利、恒瑞医药的氟唑帕利以及百济神州的帕米帕利。国内上市4款，并已全部进入国家医保目录。截至目前，Ⅲ期临床在研的PARP抑制剂共4款，包括一款以新冠肺炎为适应症的药物。
表观遗传抑制剂表观遗传学是遗传学的一个分支学科，主要围绕两个部分：DNA和组蛋白。DNA和组蛋白不同的修饰可以调节DNA的可及性和功能，而这些修饰方式和程度的改变是肿瘤发生的标志之一。许多表观遗传调控蛋白已被确定为潜在的疾病靶点，潜力靶点包括EZH2，HDAC、IDH1/2等。
FDA分别于2017年和2018通过优先审批和孤儿药批准了两种针对IDH1和IDH2突变的靶向药物：Enasidenib（IDH2）和Ivosidenib（IDH1）。这是首次上市的针对肿瘤代谢产物的靶向药物。2020年，FDA批准全球首个EZH2抑制剂Tazemetostat上市，用于治疗上皮样肉瘤。目前已经有7款靶向表观遗传学蛋白的抑制剂获得美国FDA的批准上市。
获FDA批准靶向表观遗传学蛋白的抑制剂（图片来源：参考资料[5]）
展 望 未 来
目前，中国的抗肿瘤药物市场以化疗药物为主导，占整体市场的63.4%，其他靶向药物包括小分子靶向药物，生物药等占29.1%，其余7.5%为免疫治疗药物。随着仿制药集中采购试点和创新药物纳入医保，中国医药市场正在向创新驱动的市场转变。
另外，政府还出台了一系列鼓励研发的政策，如加快药品审批、专利保护、减税等。在政策的支持下，创新药物的开发将持续升温，并将促进未来创新药物市场的增长，成为全球第2大创新药研发基地。2020年全年疫情影响下，国内仍有近8成药企研发投入呈正增长，多数创新药增长势头良好。
2017年，中国正式加入人用药品技术要求国际协调理事会（ICH)，标志着中国医药行业的实践标准开始与国际标准接轨，也标志着国内药品申请注册过程正向更高、更统一的标准转变。以往，由于审批流程效率低下，创新药物在中国和其他市场间的审批实践通常有几年的时间差。加入ICH，优化审批流程，时间差逐步缩小，真正使患者受益。2020-2021年附条件上市小分子药物从IND批准到附条件上市批准平均用时大约是6年。沙利文预计，2030年靶向治疗和免疫治疗将分别占市场45.9%和39.9%，前景广阔。
参考资料：
[1] 创新小分子靶向药物独立市场研究报告 Frost&Sullivan
[2] Cohen P, Cross D, Jänne PA. Kinase drug discovery 20 years after imatinib: progress and future directions. Nat Rev Drug Discov. 2021 Jul;20(7):551-569. doi: 10.1038/s41573-021-00195-4. Epub 2021 May 17. PMID: 34002056; PMCID: PMC8127496.
[3] 艾瑞咨询：2022年中国小分子创新药行业研究报告
[4] Du X., Yang B., An Q., et al. (2021). Acquired resistance to third-generation EGFR-TKIs and emerging next-generation EGFR inhibitors. The Innovation. 2(2),100103.
[5] webb et al., (2022). Targeting epigenetic modulators using PROTAC degraders: Current status and future perspective. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, DOI: 10.1016/j.bmcl.2022.128653
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