曾几何时，面对PD-（L）1这一百年不遇的大单品，市场极度乐观，预计国内市场规模便可达千亿。
但蜂拥而至的药企们，改变了PD-（L）1市场的发展轨迹。曾经的千亿市场梦碎，取而代之的是残酷的内卷。
不过，PD-（L）1如此内卷，也从侧面说明国内医药行业创新实力的提升，这一点值得肯定。
更值得肯定的是，即便如此，后来者们依然没有完全放弃PD-（L）1，反而使出浑身解数，来寻找一条破卷之道：
从差异化适应症寻找增量市场，将PD-（L）1单抗用于治疗乙肝、艾滋病、做显影剂；再到剂型之争，从皮下注射PD-（L）1再到口服PD-（L）1……
你卷任你卷，只要思想不滑坡，方法总比困难多。
/ 01 /
年治疗费跌破4万元，
没有最卷只有更卷
在国内的创新药赛道中，最拥挤的赛道莫过于PD-（L）1。
截至目前，国内获批上市PD-（L）1已有13款，其中包括7款国产PD-1、2款国产PD-L1两款，以及进口PD-1和PD-L1各2款。
这还没完。据安信证券预测，到2022年底将会有17款PD-（L）1在国内上市。难怪有人说，PD-（L）1产能多到可以用来洗澡。
随着入围玩家的不断增多，各家价格战打得如火如荼。
这一点，我们可以参考首个国产PD-1君实生物特瑞普利单抗的价格变化。2019年，特瑞普利单抗定价为7200元/240mg。
以该价格计算，一个体重60kg的患者年治疗费用约18.72万元，在满足赠药的条件下，年用药费用可以降至9.36万元。
如今，君实生物的PD-1价格降幅达到多少？答案是82%。
随着2022年新版医保目录落地，特瑞普利单抗得价格降到1912.96元/240mg，同样条件下，年治疗费用约为3.32万元。
新获批的PD-（L）1产品，价格则是直接打到骨折。比如康方生物/正大天晴的PD-1单抗派安普利，通过赠药计划，两年封顶治疗费用低至3.9万元。
那么，PD-（L）1的价格战见底了吗？或许还没有，因为接下来入局玩家只会越来越多。
没办法，虽然价格已经骨折，但PD-（L）1依然具备想象空间。因为在单药之外，联用也能开拓市场，PD-（L）1可以说是免疫治疗的基石。就像西方不能没有耶路撒冷一样，有宏图大志的药企也不能没有PD-（L）1。
换句话说，PD-（L）1内卷之战避无可避。既然如此，倒不如适者生存，药企们纷纷八仙过海各显神通，试图在PD-（L）1战场上找到自己的生存之道。
/ 02 /
治乙肝、治艾滋、做显影剂，
差异化适应症之争
在PD-（L）1战场上，“得适应症者得天下”这一点，早已是老生常谈。
从问世之初，两位老大哥K药和O药的适应症之争就没有停过。当前，无论是胜出的K药，还是落败的O药，仍在不断扩大适应症范围。
就在不久前，O药又在国内新增两项食管癌适应症，成为国内首个且唯一同时覆盖食管癌辅助治疗与晚期一线治疗的PD-（L）1抑制剂。
不仅是O药和K药，包括百济神州、信达生物、恒瑞医药、君实生物等在内的国产PD-（L）1，也都在不断拓宽适应症。
这对于其它后来者来说，压力无疑越来越大。去年，CDE发布《以临床为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，其中提到新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标。这意味着，后来者想要在同适应症和老玩家同台竞技，少不了头对头试验。
即便能够挑战成功，但在同一个适应症上biotech的商业化能力，或许远不及率先问世的PD-（L）1四小龙，能够抢占的市场非常有限。
这种情况下，不少玩家开始另辟蹊径。既然PD-（L）1对抗肿瘤的路太过拥挤，那就换条路走选择非癌适应症。正所谓条条大路通罗马。
没错，PD-（L）1不仅能用于治疗肿瘤，还有对付其它疾病的潜力。
比如歌礼制药的PD-L1单抗ASC22，瞄准的适应症就是乙肝和艾滋病。其中针对乙肝的临床试验已进行到临床二期，针对艾滋病的临床试验于7月4日完成了首例患者给药。
当然，不管是乙肝还是艾滋病，都是全球公认的难以攻克疾病，俗称研发黑洞。选择挑战这两个适应症的难度不言而喻，最终能否成功仍是一个未知数。
与歌礼制药不同，智核生物的目标则是开发显影剂。
智核生物研发了68Ga标记PD-L1的放射性显影剂药物，可以将PD-（L）1抗体和同位素偶联在一起，用于全身各脏器PD-L1表达水平的检测，成为治疗药物的“排头兵”。
目前，这一产品已经申报中美临床。显影剂之路，能否让智核生物重出内卷的PD-（L）1红海？让我们继续观察。
总而言之，在通过差异化适应症布局突破内卷的道路上，国内药企们你有张良计，我有过墙梯，格局一下就打开了。
/ 03 /
从皮下注射到口服药物，
剂型升级的破卷之路
除了在适应症上下功夫，还有一些玩家选择在剂型上做文章。
目前问世的PD-（L）1抑制剂，都需要静脉注射。静脉注射制剂的不足在于，使用不够便利、副作用的发生率较高、对患者血管要求较高。这让后来者看到了破卷之道——升级剂型。
为此，思路迪想到了开发皮下注射剂。相比于静脉注射，皮下注射型更为便捷，只需要几十秒就能完成给药，这样一来，就不会对患者血管产生刺激。
去年11月，思路迪的皮下注射PD-1单抗获批上市，由先声药业销售。对此，华泰证券预计因为剂型上的优势，该款产品销售峰值能够达到17亿元。
尽管券商信心满满，但思路迪/先声药业要想达成这一目标也不容易，因为在皮下注射剂之外，口服剂型也正虎视眈眈。
相比于皮下注射制剂，口服制剂的便利性更高，能够彻底摆脱挂号输液等繁琐的程序。口服制剂如果能研发成功，无疑会使癌症慢性病化更近一步。
并且，口服PD-（L）1作为小分子药物，成本可以做到更低，在价格端口服制剂具有天然的优势。目前，包括贝达药业等国内药企都已经入局这一领域。
当然，从注射制剂到口服制剂，研发并不容易。比如，在小分子领域有着较强实力的美国biotech Incyte，其开发的口服小分子PD-L1抑制剂就在临床中遇到了严重安全问题。所以，口服制剂能否真正落地，还有很多的不确定性因素。
但不管怎么说，国内药企的破卷之路也为我们提供了一个观察窗口。即便作为卷王，PD-（L）1也不是无懈可击，依然有路可走。
最终能否成功另说，但药企们勇于尝试的精神无疑值得肯定。
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