小核酸！能否成为下一个“大药”诞生地？

小核酸药物的应用想象空间正在逐渐打开，不仅限于罕见病。

今年以来，小核酸领域内频现大额交易出海，且目标也由罕见病转向常见病、慢性病；先是瑞博生物与勃林格殷格翰达成20亿美元合作，共同开发NASH/MASH小核酸疗法；接着诺华斥资42亿美元引进舶望制药多款心血管siRNA药物。

两笔重磅交易，不仅凸显了小核酸药物的巨大商业价值，更透露出其应用范围的扩展趋势。

小核酸药物赛道，会是下一个“大药”诞生地吗？

小核酸药物“三剑客”：
圣诺、瑞博、舶望

纵观国内小核酸行业，圣诺医药、瑞博生物、舶望制药，可谓小核酸药物领域的“三剑客”。

图片来源：圣诺医药官网

2021年底，圣诺医药头顶“RNAi疗法第一股”光环登陆港交所，如今已布局超过10款在研管线，覆盖肿瘤学、医学美容、抗病毒和肝脏代谢疾病，其中已有4款药物进入临床阶段：进度最快的是STP705，针对鳞状细胞原位癌和基底细胞癌的适应症已处于III期临床、STP707针对多发性实体瘤适应症已处于I期临床。

不过，尽管圣诺医药管线想象空间巨大，但仍难逃如今资本寒冬的持续影响，并且由于尚未有产品贡献收入，加上持续“烧钱”，其业绩亏损长期持续，2023年底现金及现金等价物仅剩2388万美元。

圣诺医药的部分研发管线

数据来源：圣诺医药官网

至于三剑客中的后两者，瑞博生物、舶望制药尽管尚未挂牌上市，却也是小核酸药物领域的明星企业。

图片来源：瑞博生物官网

专注于开发RNAi药物的瑞博生物，成立于2007年，可支持小核酸药物从早期研发到产业化的全生命周期，目前已完成了7轮融资，融资总额超过13亿元，投资方不乏高瓴创投、华润集团、中金资本等知名企业。

凭借自研和外部引进，瑞博生物布局了超过20款在研管线，覆盖心血管、代谢、肝病、罕见病和眼科等多个疾病领域，其中有8个品种已进入临床阶段，包括治疗2型糖尿病的RBD4988、治疗血栓性疾病的RBD4059、治疗高脂血症的RBD7022和RBD5044、治疗乙肝的RBD1016和RBD1073、治疗青光眼的RBD1007。

其中，RBD7022的中国大陆及港澳权益已于2023年12月授权给齐鲁制药，交易总额超过7亿元；另外，受GLP-1爆火的影响，瑞博也开发了两款治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的新药（RBD1073、RBD5083），目前均处于临床前阶段。

瑞博生物的研发管线

图片来源：瑞博生物官网

图片来源：舶望制药官网

与诺华达成巨额交易的舶望制药，成立仅有3年时间，公司三位联合创始人均在RNAi疗法的先驱企业Arrowhead工作过，目前已完成了3轮融资，融资总额超过7亿元。

舶望制药布局了近30款在研管线和广泛的适应症，包括心血管疾病、罕见病、神经系统疾病、病毒性肝炎、代谢疾病等，其中不乏针对肥胖、NASH/MASH、阿尔茨海默病等有望诞生“大药”的领域。

NASH和阿尔茨海默病都是医药界有名的“研发黑洞”，但也正因为市场壁垒高、患者人数庞大，市场潜力巨大。据统计，全球有超过4亿人患有NASH。弗若斯特沙利文预计，到2030年全球NASH药物市场规模将增至322亿美元。

舶望制药研发管线

数据来源：舶望制药官网

除“三剑客”外，国内还有不少上市药企进军小核酸药物赛道，包括腾盛博药、悦康药业、恒瑞医药、君实生物、石药集团等。

腾盛博药从Vir公司引进的siRNA疗法VIR-2218（Elebsiran），正在开展治疗慢性乙肝的Ⅱ期临床；恒瑞医药HRS-5635针对慢性乙肝已处于Ⅰ期临床；悦康药业CT102治疗原发性肝癌已处于Ⅱ期临床；君实生物自研了靶向ANGPTL3的JS401，正在开展Ⅰ期临床，进度处国内第一，全球前三。

从罕见病到常见病
小赛道也能称“王”

小核酸药物是不同于小分子化药、抗体药的第三类药物，包括siRNA、ASO、miRNA、saRNA、核酸适配体等药物类型。

小核酸药物具备多种优势，可以用“短小精悍”概括：“短小”体现在设计开发简单、生产相对快速、研发周期短且成功率高，“精悍”体现在作用靶点丰富、靶向特异性强、给药频次低且药物作用长效。

由此，小核酸药物深受资本和市场的青睐。据国金证券研报披露，2022年与小核酸药物相关的投融资事件数量共有33起，投融资金额近60亿美元；2021年起，小核酸药物全球试验数目飞速增加，2022年突破200个。

近几年，小核酸药物迎来了商业化收获期。根据星耀研究院的统计，目前全球已有19款小核酸药物获批上市，包括9款ASO、6款siRNA药物和1款RNA适配体药物（剔除3款已退市产品），治疗领域主要集中在罕见病，全球总销售额从2016年的0.1亿美元增长至2023年的43.2亿美元。

整体来看，全球小核酸药物的市场格局呈现出“三足鼎立”之势，由Sarepta、Ionis和Alnylam瓜分天下，前两者占据ASO药物市场，后者近乎垄断siRNA市场。

2023年全球小核酸药物销售额（亿美元）

图片来源：星耀研究院

相较ADC药物百亿级的市场空间，当前小核酸药物的体量还不算大，但也诞生了这一领域的“药王”。

由ASO核酸药物先驱Ionis和Biogen合作研发的Spinraza（nusinersen，诺西那生钠），是一种反义寡核苷酸（ASO），于2016年12月获FDA批准用于治疗罕见的遗传性疾病脊髓性肌萎缩症（SMA），包括儿童和成人患者。

2022年、2023年，Spinraza全球销售额分别达到17.94亿美元、17.41亿美元，自上市至今累计销售额已超过百亿美元。2023年，Sarepta的ASO药物Eteplirsen（exondys51）、Alnylam的siRNA药物Amvuttra，销售额均超过5亿美元。

随着小核酸药物的应用范围从罕见病拓展至常见病，市场的天花板被捅破了。据东北证券研报披露，全球小核酸药物临床管线的适应症主要集中在肿瘤、遗传病、感觉器官疾病、心血管、消化道和代谢疾病，市场空间被大幅打开。

EvaluatePharma和BCG大胆预计2024年全球小核酸市场规模将达到86亿美元。要知道，2023年全球ADC药物的市场规模才刚刚突破百亿美元大关。

海外制药巨头的“算盘”

正是由于小核酸药物能拓展至市场空间更广阔的常见病领域，吸引了全球制药巨头纷纷布局，不乏诺华、诺和诺德、GSK和罗氏等。

除核药外，小核酸药物也是诺华近年来重点布局的方向。

例如，诺华的潜在重磅药物Inclisiran（Leqvio），正是其豪掷近百亿美元收购TheMedicinesCompany获得；去年7月，诺华还通过收购DTxPharma囊括了治疗腓骨肌萎缩症的潜在FIC疗法DTx-1252。

Inclisiran是靶向PCSK9的siRNA基因疗法，具备半年给药一次的显著优势，于2020年在欧盟获批用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常，2022年销售额为1.12亿美元。诺华表示，Inclisiran与心衰药物Entresto的放量速度基本一致，后者年销售额超过40亿美元。

诺华重金押注Inclisiran的“算盘”，在于心血管板块的重磅药物Entresto将在2026年面临专利悬崖，亟需新产品填补业绩。

诺和诺德在2021年11月斥资33亿美元收购了RNA干扰疗法开发公司Dicerna，通过与后者合作探索30多个肝细胞靶标，以求扩大其在慢性肝病、糖尿病、肥胖、心血管和NASH/MASH等慢性病的管线。

双方合作仅2年时间，诺和诺德就诞生了首款RNAi疗法Rivfloza（Nedosiran），2023年10月获FDA批准用于治疗影响肾脏功能的罕见遗传疾病——原发性高草酸尿症。

另一边，GSK也频繁布局RNA药物板块：早在2019年就获得Ionis授权bepirovirsen，后于2021年11月斥资超10亿美元引进了Arrowhead的MASHRNAi疗法ARO-HSD，并于去年10月以总额10亿美元接手强生的在研乙肝新药JNJ-3989（ARO-HBV）。

罗氏同样看好小核酸药物领域，其中最受关注的是去年7月以28亿美元从Alnylam手里收购的针对血管紧张素原（AGT）的高血压药物Zilebesiran。该药Ⅱ期试验积极结果，或将成为全球首款超长效降压药（半年一针）。Alnylam预计，Zilebesiran的销售峰值潜力可能远超过40亿美金。

国内也有不少药企布局了AGTRNAi药物，包括瑞博生物RBD-9079、圣诺医药STP-136G和信达生物SGB-3908等。

从今年一季度业绩表现看，全球小核酸药物的“江湖”仍由Sarepta、Ionis和Alnylam三分天下。

2024年Q1全球小核酸药物营收（亿美元）

图片来源：细胞基因治疗前沿

2024年一季度，Ionis和Biogen合作研发的Spinraza实现营收3.41亿美元，仍占据榜首；Alnylam的Amvuttra以同比增速91%实现收入1.95亿美元，位列第二；表现最为亮眼的是诺华的降脂疗法Leqvio，继续放量，实现销售额1.51亿美元，同比大幅增长139%。

尾声

全球制药巨头的争抢入局，让小核酸药物领域快速崛起，起风之势愈发明显。

国内除了圣诺、瑞博、舶望这“三剑客”外，“一哥”恒瑞、君实和信达等药企也积极进军小核酸药物市场，推动其快速发展。

从小核酸药物的应用范围从罕见病向常见病拓展的趋势来看，市场天花板被不断捅破，商业价值也日益凸显。尤其在降脂、降压等领域展现出的显著长效优势，未来将有望诞生更多的“大药”。

参考资料：
各家公司的财报、公告、官微
《20240408－生物医药行业创新药系列报告（五）：进击的小核酸，从罕见病到慢病，从肝内靶向到肝外靶向》，招商证券研报
《2023全球小核酸药物销售TOP10榜单出炉，总额达43.2亿美元！》，星耀研究院，2024-03-12
《2024年最强RNAi产品：Q1大卖24亿元！》，细胞基因治疗前沿，2024-05-25