诺华集团「磷酸芦可替尼片」治疗慢性移植物抗宿主病新适应症在华获批

近日，诺华公司宣布其JAK抑制剂捷恪卫^®（磷酸芦可替尼片）获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）批准新适应症，用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的12岁及以上慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者。在此之前，芦可替尼已在国内于2023年获批用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的12岁及以上急性GVHD（aGVHD）患者，于2017年在获批用于中危或高危的原发性骨髓纤维化（PMF）（亦称为慢性特发性骨髓纤维化）、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化（PPV-MF）或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化（PET-MF）的成年患者，治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状。

造血干细胞移植是很多血液病患者新生的希望，然而有30%-70%接受异基因造血干细胞移植的患者面临慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的威胁。此次捷恪卫^®（磷酸芦可替尼片）慢性移植物抗宿主病适应症获批，有望满足临床对治疗激素难治性GVHD药物迫切的医疗需求，使得芦可替尼成为中国首个同时适用于aGVHD和cGVHD治疗的药物，进一步扩大了芦可替尼的获益人群，惠及更多中国患者。

cGVHD治疗面临挑战，亟待寻求新破局

cGVHD是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的主要并发症之一，发病率约为30%～70%^[1]。cGVHD可累及一个或多个器官，主要包括皮肤、眼睛、口腔、肝脏、消化道、肺等，表现为硬皮病、闭塞性细支气管炎、肝脏和皮肤的纤维化、靶器官异基因抗体的沉积等多器官受损的自身免疫性血管性胶原病的特征[2]。该并发症是allo-HSCT后晚期非复发死亡的重要原因，可严重影响患者的社会功能和生活质量^[2,3]。

糖皮质激素目前仍然是cGVHD的一线治疗药物，然而，其治疗有效率仅50%~60%^[2]，部分患者发展为激素难治性cGVHD（SR-cGVHD）。此类患者预后差，且长期使用糖皮质激素会带来感染、骨质疏松等不良反应，增加了不良结局的风险。对于SR-cGVHD患者，临床仍存在较大未满足的医疗需求。

cGVHD发生机制复杂，主要病理生理过程为免疫炎症反应，常见的病理改变是纤维化，Janus激酶1和2（JAK1-JAK2）信号传导在导致炎症、组织损伤的步骤中发挥着重要作用^[3,4]。芦可替尼是JAK1/2抑制剂，可通过抑制供体T细胞的增殖，炎性细胞因子的产生，以及Treg的功能和活性，降低cGVHD的发生率^[5]。此外，有关系统性硬化症的临床前研究显示，芦可替尼可防止或改善皮肤纤维化、肺纤维化，具有抗纤维化特性[6]。

芦可替尼cGVHD新适应症获批，
期待助力移植患者实现生存获益

一项随机、开放性、III期临床研究（REACH3）比较了芦可替尼与当前最佳可用疗法（BAT）治疗异基因干细胞移植后中、重度糖皮质激素难治性或依赖性cGVHD患者（≥12岁）的疗效^[3,7]，结果表明，芦可替尼的疗效优于BAT。第24周时，芦可替尼治疗组的总缓解率明显高于BAT组（49.7% vs. 25.6%；P＜0.0001），最佳总缓解率更高（76.4% vs. 60.4%；P=0.0011）。在不同受累器官的疗效方面，芦可替尼治疗组的单个器官的缓解率均高于对照组，包括下消化道、食道、口腔、皮肤、上消化道、关节和筋膜、眼、肝脏和肺。而且，芦可替尼组患者的症状缓解率高于对照组（24.2% vs. 11.0%；P=0.0011）。根据患者报告的生活质量量表评分对比结果，第24周时芦可替尼治疗组、BAT组分别有72.6%、54.6%患者无症状或有轻度症状^[7]。3年随访结果显示，芦可替尼组的中位无失败生存期相较于BAT组更长（38.4个月 vs. 5.7个月；风险比[HR]=0.361，95% CI：0.268-0.485），12个月的无失败生存率分别为64.0%和28.8%^[8]。安全性方面，两组的3级及以上不良事件发生率、巨细胞病毒感染和再激活发生率相似，芦可替尼治疗组未观察到新的安全性事件^[3]。

基于高质量的循证医学证据支持，2024年欧洲血液骨髓移植学会（EBMT）共识将芦可替尼列为唯一强烈推荐治疗方案 [8]。

参考文献
1.刘恒, 等.伊布替尼治疗慢性移植物抗宿主病的研究进展[J].中华移植杂志(电子版),2021,15(05):317-320.
2.王茜茜, 等. 慢性移植物抗宿主病发病机制研究进展 [J] . 中华血液学杂志,2017,38 (2): 167-171.
3.Zeiser R, et al. Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Chronic Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med. 2021 Jul 15;385(3):228-238.
4.中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组, 等. 慢性移植物抗宿主病（cGVHD）诊断与治疗中国专家共识（2021年版）[J].中华血液学杂志,2021,42(4):265-275.
5.张晓, 等.  慢性移植物抗宿主病的防治新进展 [J] . 国际输血及血液学杂志, 2020, 43(5): 391-397.
6.Bellamri N, et al. Effects of Ruxolitinib on fibrosis in preclinical models of systemic sclerosis. Int Immunopharmacol. 2023 Mar;116:109723.
7.Stephanie Lee, et al. Patient-Reported Outcomes (PROs) Among Patients With Steroid-Refractory or -Dependent Chronic Graft-vs-Host Disease (cGVHD) Randomized to Ruxolitinib (RUX) vs Best Available Therapy (BAT). Blood (2021) 138 (Supplement 1): 3909.
8.Zeiser R, et al. Ruxolitinib in Patients With Chronic Graft-Versus-Host Disease: 3-Year Final Analysis of Efficacy and Safety From the Phase III REACH3 Study.Blood (2023) 142 (Supplement 1): 654.
9.Penack O, et al. Prophylaxis and management of graft-versus-host disease after stem-cell transplantation for haematological malignancies: updated consensus recommendations of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Lancet Haematol. 2024 Feb;11(2):e147-e159.

文章来源：药智新闻