喜讯！恒瑞医药“双艾”组合联合HAIC治疗肝癌研究荣登国际知名期刊《STTT》

近日，恒瑞医药创新药卡瑞利珠单抗(艾瑞卡®)和阿帕替尼(艾坦®)(“双艾”组合)联合肝动脉灌注化疗(HAIC)治疗巴塞罗那(BCLC)C期肝癌的前瞻性、探索性II期临床研究成果正式发表于《自然》子刊、国际知名医学期刊《SignalTransductionandTargetedTherapy》(STTT，IF=39.3)[1]，该研究由中山大学肿瘤防治中心科研团队开展，开创了“双艾”组合联合HAIC治疗巴塞罗那(BCLC)C期肝癌的治疗方案(TRIPLET方案)，再次实现了晚期肝癌缓解率的新突破，有望为晚期肝癌患者提供高效的联合治疗新选择。

TRIPLET研究在线发表于《SignalTransductionandTargetedTherapy》

研究背景

根据GLOBOCAN2020公布数据，原发性肝癌是全球第六大高发恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大病因[2]。肝细胞癌(HCC)是原发性肝癌最常见的病理类型(约占75%~80%)。在中国超过80%的HCC是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的，且绝大多数HCC患者确诊时已处于疾病晚期(BCLC分期C期)，5年总生存率(OS)仅为10%~18%[3-5]。BCLC分期为C期的晚期HCC患者往往具有身体状态较差、伴有门静脉等大血管侵犯和/或肝外转移的特征，通常无法进行手术根治性治疗。此外，存在大血管癌栓和/或肝外转移也是肝癌患者预后不良的危险因素。尽管近年来针对BCLCC期HCC治疗领域的探索获得了空前进展，但仍需要新的治疗策略来进一步提高患者的临床获益。

全球多中心、随机对照III期研究CARES-310证实，免疫药物卡瑞利珠单抗(PD-1抑制剂)联合小分子抗血管酪氨酸激酶抑制剂(TKI)阿帕替尼(VEGFR-2高选择性抑制剂)一线治疗不可切除或转移性HCC可显著改善患者的生存获益，实体瘤临床疗效评价（RECIST）v1.1标准评估的客观缓解率(ORR)达到25.4%，改良版实体瘤疗效评价（mRECIST）标准评估的ORR达到33.1%，中位无疾病进展生存期(PFS)达到5.6个月(RECISTv1.1标准及mRECIST标准评估)，中位总生存期(OS)长达22.1个月[6]。该方案为目前已经公布数据的晚期肝癌一线治疗关键研究中位OS最长的治疗方案。

肝动脉置管灌注化疗(HAIC)通过把微导管插入到肝脏肿瘤内部的供血血管，直接把化疗药物灌注到肿瘤病灶内，提高了局部有效药物浓度，起到直接杀伤肿瘤的作用，同时有效避免了肝脏首过效应导致的药效降低、减轻了全身不良反应。研究证实通过HAIC灌注奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙(FOLFOX方案)可显著降低肝脏肿瘤负荷。

中山大学肿瘤防治中心科研团队创新性地把HAIC局部治疗与靶免系统治疗有机结合，开创了HAIC联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼的综合治疗新方案——TRIPLET方案，有望为晚期肝癌患者带来新的曙光。

研究方法

TRIPLET研究(NCT04191889)纳入了35例既往未接受过系统治疗的BCLCC期HCC患者，所有患者均合并乙型肝炎病毒(HBV)感染，60%患者肝脏肿瘤直径超过10厘米，45.7%患者伴有VP3型或VP4型门静脉癌栓(PVTT)，14.3%患者伴有肝外远处转移。患者接受FOLFOX方案HAIC治疗(q3w，HAIC最多进行6个周期)联合卡瑞利珠单抗(200mg，q3w)和阿帕替尼(250mg，qd)治疗，直至疾病进展或毒性不耐受。主要研究终点是根据RECISTv1.1标准评估的客观缓解率(ORR)。

研究结果

研究结果显示，中位随访23.1个月，根据RECISTv1.1标准评估的ORR高达77.1%，根据mRECIST标准评估的ORR高达88.6%，且亚组分析显示各亚组患者均能从TRIPLET方案治疗中获益，包括肿瘤直径超过10厘米(RECISTv1.1标准评估的ORR：71.4%，mRECIST标准评估的ORR：81.0%)或伴有VP3型/VP4型门静脉癌栓(RECISTv1.1和mRECIST标准评估的ORR：87.5%)等肿瘤负荷大的患者也能获得较好的肿瘤缓解率。

此外，疾病控制率(DCR)和PFS的结果同样出色，DCR高达97.1%(RECISTv1.1标准及mRECIST标准评估)，中位PFS长达10.38个月，中位总生存期(OS)尚未达到，1年和2年生存率分别高达87.4%和65.0%。35例患者经过TRIPLET方案治疗后，有6例(17.1%)患者成功实现了肿瘤降期并获得了根治性治疗的机会(5例患者接受了根治性R0切除治疗，1例患者接受了根治性消融治疗)。

根据RECISTv1.1标准(图a)和mRECIST标准(图b)评估的客观缓解情况

在安全性方面，患者对TRIPLET方案耐受性良好，不良事件可预期、可管理，没有发现新的安全性信号。

总结

TRIPLET方案能获得如此良好的疗效，可能与HAIC-FOLFOX、卡瑞利珠单抗和阿帕替尼协同增效抗肿瘤的机制密切相关。化疗药物通过HAIC方式持续灌注到肿瘤内部并维持约50小时，直接杀伤肿瘤细胞并释放肿瘤抗原；低剂量阿帕替尼通过诱导肿瘤血管正常化，改善肿瘤内部缺氧、缺血、酸中毒的微环境，并促进了免疫细胞浸润到肿瘤内部；卡瑞利珠单抗逆转免疫抑制微环境，增强了免疫T细胞杀伤肿瘤的功能，并最终实现了TRIPLET三联方案协同增效抗肿瘤的免疫循环。

中山大学肿瘤防治中心科研团队的这项创新性研究显示HAIC联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼的TRIPLET三联方案可为BCLCC期肝癌患者带来良好的临床获益，有望为晚期肝癌患者提供新的治疗选择，也为HAIC联合靶免治疗的联合治疗策略提供了新的循证医学证据支持。

“双艾”组合多点发力
努力造福更多患者

卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发的一款人源化PD-1单克隆抗体，于2019年5月获批上市，目前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤种中获批了9个适应症，其中8个适应症已纳入国家医保目录，为获批适应症和覆盖瘤种数量领先的国产PD-1产品。

阿帕替尼是恒瑞医药开发的一款针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2014年10月获批上市，目前有3个适应症获批，分别为单药用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌、既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌、联合卡瑞利珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌。

值得一提的是，“双艾”组合已于今年初获得国家药监局（NMPA）批准用于一线治疗晚期肝细胞癌，这也是全球首个获批的用于治疗晚期肝细胞癌的PD-1抑制剂与小分子抗血管生成药物组合，为广大肝癌患者带来了治疗新希望。今年7月，“双艾”组合肝癌一线治疗适应症在美国申报上市获FDA受理。除了在肝癌治疗领域，“双艾”组合还在食管癌、胃癌、黑色素瘤、子宫内膜癌和肺癌等不同瘤种进行研究，分别取得积极成果，亮相国际舞台。相信未来“双艾”组合将继续在更广泛癌种治疗的探索中前行，造福更多肿瘤患者。