还记得当年火爆全网的冰桶挑战赛吗？从比尔•盖茨到李彦宏，从周杰伦到谢霆锋……无数名人参加了该项挑战，呼吁人们关注渐冻症。
或许大部分患者不被人所知，但也有熟悉的身影，比如英国著名物理学家和宇宙学家霍金、武汉市金银潭医院院长张定宇、京东原副总裁蔡磊等。
以目前的治疗手段来看，如若不幸患上渐冻症，那么人生将只剩下短短的3——5年，美好的人生将逐渐被“冰冻”。
更令人叹惋的是，渐冻症目前只有3款药物获批。
仅3款获批药物，
最高售价116万
渐冻症（ALS）发现至今已有200余年，是一种异质性神经退行性疾病，其特征是上下运动神经元的退化。患者平均寿命4年左右，而我国大约有20万患者。而如此严重的疾病，在治疗上基本属于束手无策状态，获批用于治疗渐冻症的药物也仅仅只有3款，且效果甚微。
1995年，第一款治疗ALS药物利鲁唑获批，打破了ALS治疗领域的空白。在临床试验中显示，服用18个月后，利鲁唑同安慰剂相比可延长患者3个月的生存期，也就是吃一年半的药就可以多活3个月。虽然该药物可以一定程度上缓解病情，但是单单靠它并不能解决渐冻症。利鲁唑价格稍贵，进口药物大约每盒4000元左右，每年费用大约5~6万元。
针对ALS的研究还在继续，然而这一等就是22年。
2017年，第二款用于治疗ALS药物依达拉奉终于获批上市。据临床数据显示，依达拉奉使用24周，患者身体功能衰退可减缓33%。依达拉奉价格亲民，每年大约需要2万元左右。
2022年，FDA批准了第三款用于治疗ALS的药物AMX0035。同AMX0035获批的神奇历程相比，前两款药物那就是小巫见大巫。同一般药物不同，AMX0035依靠2期临床数据“强行”获批上市。最初这款药物的临床2期数据并无法打动审评人员，所以需要3期临床数据才有可能获批上市。或许患者的诉求与企业的态度打动了FDA。首先，如若等待3期临床试验结果，那需要到2024年，对于只有5年左右生命的ALS患者绝对是致命打击。其次，企业负责人表示如AMX0035在3期临床中无治疗效果，AMX0035将主动退出市场。或许正式因为以上两点因素导致了AMX0035提前获批，由此可见FDA的审评人员也是有“温度”的。
根据临床结果，AMX0035在为期24周的治疗中显示出更好的结果，治疗组患者的ALSFRS-R评分（对身体机能的评分，越高越好）比安慰剂组高2.32分，与此同时AMX0035组每月评分下降1.24，而安慰剂组每月评分下降1.66，由此看来AMX0035确实可以一定程度缓解症状。而另一项研究数据显示，接受AMX0035治疗的患者可延长生存期6.5个月左右。
而该药物虽然只能延长生存期6.5个月，可价格却是不菲，大约每年16~17万美元，人民币大约需要116万元左右。
新型疗法能否“破冰”？
以上3种药物只能早期或中期使用，从而短暂的延长患者生存期，长期使用是无效的，并且患病后期使用效果也较差。
除以上3种药物外，当前处于临床2/3期药物有哪些？下表为笔者总结的一些处于临床2/3期的ALS药物。
表1处于临床2/3其ALS药物
信息来源clinicaltrial.gov网站
目前，在研的ALS药物基本分为反义寡核苷酸类、抗体类、抗炎类以及干细胞疗法等几大类。
反义寡核苷酸疗法
是目前治疗神经退行性疾病较为有前景的方法，该方法主要通过抑制毒性蛋白的产生，即抑制SOD1的信使RNA结合，减少SOD1蛋白的产生，从而降低突变SOD1的毒性，进而延长ALS患者的生存期。
目前，也有多款该类药物处于临床阶段，代表药物为BIIB067，已行进至临床3期阶段。
抗体疗法
以ANX005等药物为代表。ANX005为C1q抑制性抗体，当C1q异常时会聚集在神经突触周围，从而引起神经细胞被错杀，所以抑制C1q可以一定程度上缓解疾病的进程。
抗炎疗法
以Masitinib为代表。Masitinib为酪氨酸激酶抑制剂，可减少小胶质细胞的激活。
根据该药物的临床3期数据，可显着降低ALSFRS-R的下降速度。该药物有可能会成为第4款获批治疗ALS的药物。
干细胞疗法
因其自身的特性，如干细胞具有强大的自我更新和多向分化的潜能、提供中枢神经系统神经营养支持，使其在ALS的治疗中正逐渐获得青睐。
然而，除了可能的短暂积极作用，目前临床试验还没有显示出干细胞的长期疗效。
干细胞疗法的代表药物是NurOwn、Reldesemtiv和Neuronata-R。但是遗憾的是NurOwn与Reldesemtiv的临床3期试验均失败，而Neuronata-R也成为ALS干细胞疗法处于临床3期的独苗。
当前，已上市的几款药物仅能短期内延长ALS患者的生存期，能长期延长ALS患者生存期的药物至今未能出现，而有希望彻底根治的药物更是遥遥无期。
截至2023年4月，在美国clinicaltrial.gov网站上登记的ALS试验研究有806项，或许ALS患者的希望就在它们之中。
图1ALS临床试验研究信息
图片来源：clinicaltrial.gov
神经退行性疾病药物研发难点
纵观神经退行性疾病，至今还没有一种被攻克，这其中有多重原因。第一点，也是最重要的一点，就是由于神经退行性疾病是多种因素相互作用相互影响的结果，而不是单一因素引起的。所以单纯针对某个单一机制的药物可能会有一定的疗效，但是在阻止病程进展，延长寿命，提高生活能力等方面的疗效非常有限。
第二点因素是该类疾病患者少，无法形成临床基础研究的“数据池”，所以导致相应的科学研究受限。这也是京东原副总裁蔡磊建立“渐愈互助之家”的科研大数据平台的原因所在。
第三就是药物研发成本高，并且此类疾病没有科学的治疗方案以及研发政策支持，加重了相关药物立项的经费困难。文首所提到的冰桶挑战赛的目的，就是为ALS药物研发筹集善款。
以上原因，导致神经退行性疾病的药物研发，至今无法实现质的突破，有些领域甚至短期延长生存期都较为困难。
小结
从目前治疗ALS的药物来看，仍然只能做到短期内有限的延长患者的生存期。随着基因疗法的逐渐兴起，期待渐冻症患者终见曙光的那一天。
文章来源：药智新闻
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