近日据财联社报道，根据美国疾控中心（CDC）公布的数据，截至6月的最后一周，新冠病毒奥密克戎BA.5亚型变体已占到所有新冠肺炎病例的一半以上，占比较前一周上升了10个百分点，成为美国的主要致病毒株。
国内安徽、陕西等多省份疫情反复，国内疫情防控形式依然严峻，新冠口服药物有望成为补齐抗疫最后一块拼图。
虽然默沙东的莫努匹韦（Molnupiravir）和辉瑞的奈玛特韦片/利托那韦片（Paxlovid）在国外已经获批上市，且Paxlovid在今年2月11日由国家药监局附条件批准在国内上市，但是考虑到中国庞大的人口基数，中国仍然需要一款国产新冠口服药物，谁又有可能成为第一款上市的国产新冠口服药物呢？
他山之石——已上市新冠药物
目前在美国上市的新冠小分子特效药物主要以RdRp 和 3CL 靶点为主，其中包括：辉瑞的Paxlovid（口服），默沙东的Molnupiravir（口服）和吉利德的瑞德西韦（Remdesivir，注射）。
表1：3款已上市的新冠药物概览
来源：方正证券
Paxlovid
图1奈玛特韦（图左）和利托那韦片（图右）的分子结构
来源：说明书
Paxlovid 是由辉瑞研发的用于治疗轻中度新冠患者的口服新冠小分子药物，由两种药物组成，一是奈玛特韦片为3CL蛋白酶抑制剂，阻止病毒复制，另一种是利托那韦片，可以减缓奈玛特韦的分解，以帮助其在较高浓度下在体内保持更长时间的活性。该药3期结果显示发病3天内接受治疗，治疗28天，可使住院/死亡率下降89%；发病5天内，治疗28天可使住院/死亡率下降87.3%。该药于2021年12月在美国和欧盟获批EUA，并于2022年2月在中国获批上市。
Paxlovid的神话却没能一直延续下去，在4月29日，辉瑞发布新闻稿，公布了新冠口服药Paxlovid用于暴露后预防的II/III期临床（EPIC-PEP）结果，未达到降低通过家庭接触暴露于新冠病毒的成人感染（确诊）风险的主要研究终点，结果显示，与安慰剂相比，接受Paxlovid 5天和10天治疗的成人感染风险分别降低了32%和37%，无统计学意义。
6月15日，辉瑞在官网发布公告Paxlovid针对未接种疫苗的成年人以及具有一种或多种进展为重症风险因素的已接种疫苗成年人的II/III期临床研究（EPIC-SR）失败，未达到所有症状连续4天持续化解的主要终点，关键次要终点：住院或者死亡相对风险降低了70%（治疗组：3/428;安慰剂组：10/426）,次要终点不具有统计学意义。辉瑞为Paxlovid拓展适应症的努力，均已失败告终。
值得注意的是国内众多药企在新冠药物开发上奔向也是3CL蛋白酶抑制剂路线，例如君实的VV993，能否成功还需要更多数据支持。
Molnupiravir
Molnupiravir 的活性形式是β-D-N4-羟基胞苷（NHC）-三磷酸，病毒的RdRp会错误的使用NHC-三磷酸，而不使用三磷酸胞苷或三磷酸尿苷作为催化底物。NHC会使病毒RNA复制掺入大量A和G，从而导致RNA产物发生突变。同时NHC可以与RdRp活性中心的G或A形成稳定的碱基对，具有广谱抗RNA病毒的活性。
图2 Molnupiravir的化学结构
来源：说明书
2021年10月，默沙东公布了Molnupiravir的3期临床中期结果，非住院患者住院和死亡风险降低了50%。然而11月公布的针对所有受试者（n=1433）的数据显示，就该药的有效性大幅降低，住院和死亡风险仅降低了30%。美国FDA抗菌药物咨询委员会对Molnupiravir的EUA申请以13票赞成，10票反对的结果给予积极支持。
2021年11月，Molnupiravir在英国上市，成为全球首个上市的口服新冠小分子药物。2021年12月，该药也在美国和日本获批EUA。默沙东中国总裁田安娜近日表示，新冠药物Molnupiravir在华已递交上市申请，目前已经完成了CDE要求的滚动递交正在等待进一步的反馈。
Remdesivir
Remdesivir是吉利德原研开发的RdRp抑制剂（静脉注射给药）用于抗埃博拉药物。
2020年5月7日，日本批准了Remdesivir作为日本首款新冠治疗药物用于重症住院患者。10月8日，吉利德公布了Remdesivir的三期临床数据：接受Remdesivir治疗的住院患者平均恢复时间快了5天（主要终点是至第29天的临床恢复时间）；接受Remdesivir治疗时需要低流量氧气的患者在第15天的死亡率降低了72%，第29天的死亡率降低了70%（次要终点是死亡率）。2020年10月22日，FDA批准了Remdesivir用于治疗新冠住院患者，成为美国首个正式获批的新冠治疗药物。
2021年9月23日，吉利德公布了一项招募了562名新冠高危患者的全球3期双盲对照试验，结果显示在发病早期注射Remdesivir能够降低该人群住院率达87%。同年12月21日，欧盟委员会（EC）已批准Remdesivir扩大适应症：纳入不需要补氧、有发展为重症危险的成年新冠患者。此前，欧盟附条件批准其用于治疗需要补氧、伴有新冠肺炎的成人和青少年（年龄≥12 岁，体重≥40 公斤）患者。2022年1月，FDA也批准扩大适应症至治疗有进展为重症高风险因素的轻中度非住院患者。
图3 Remdesivir的分子结构
来源：说明书
从Remdesivir的结构分析，用于新冠治疗疗效会受到一定的影响：首先其磷脂酰胺前药设计需要进入细胞后代谢转化为活性三磷酸形式，不同细胞代谢转化能力不一样，肝细胞（可实现肝靶向性）、外周血单核细胞、巨噬细胞等转化能力都很强，但是COVID-19的靶向细胞——呼吸相关的细胞，代谢转化的能力不强；其次是Remdesivir静脉注射后，在血浆中转化为GS-441524，该结构进入细胞较慢，进入细胞转化为单磷酸更慢。
所以，目前国内外有多个Remdesivir的衍生化合物正在临床试验中，其中君实生物的VV116就是由Remdesivir改造而来。
图4 Remdesivir磷酸化转化过程
来源：中银证券
S-217622
除了已上市的新冠小分子特效药物，盐野义的S-217622也备受关注。
7月4日，日本制药巨头盐野义制药宣布，研发中的新型冠状病毒感染治疗药已经向中国监管当局提交了申批所需的临床试验数据，今后将与当局进行协商并正式提出药物审批申请。
S-217622是北海道大学和盐野义联合开发的一款口服3CL蛋白酶抑制剂，其作用机制与辉瑞获得批准的COVID-19药物Paxlovid相同。S-217622通过选择性地抑制3CL蛋白酶，从而达到抑制SARS-COV-2增殖的效果。体外研究半衰期为10-30小时，无需利托那韦联用也能发挥效用，理论上在安全性和患者依从性更好。
图5 S-217622的合成路径
来源：文献1
2022年4月27日，盐野义在ECCMID 大会上公布了其新冠口服药治疗轻中症或无症状/轻症状患者的IIb期临床数据，该研究在日本和韩国的428名患者中进行，与安慰剂相比，在治疗的第四天病毒滴度阳性患者比例减少了约90%；同时S-217622将传染性病毒的脱落时间缩短了1-2天，并在第2、4、6和9天显示病毒RNA显著减少，且治疗组之间没有显著差异。
2022年2月25日，盐野义基于 IIb 期临床试验数据向日本厚生劳动省申请生产销售许可，但是在6月22日该药物未获得厚生劳动省委员会批准。
如今，S-217622又在中国提交上市申请，或许也不会那么顺利。
立于Remdesivir肩膀之上，
VV116会成为国产之光吗？
虽然全球已有多款新冠口服治疗药物上市，但每一种都有其缺点：Paxlovid对服用某些药物的人会造成严重的药物相互作用；莫那匹拉韦的作用机制可能会产生基因突变；瑞德西韦必须静脉注射，这阻碍了药物的可及性。
且这些产品都来自国外制药企业，中国仍然需要开发一款拥有自主知识产权的新冠治疗药物。
目前来看，君实生物的VV116极具竞争力，有望成为首款国产抗新冠病毒口服药物。
VV116君实生物和旺山旺水联合研发的抗新冠口服小分子药物，它的分子结构主要是由沈敬山教授团队研究发现。
VV116 的作用原理与Remdesivir类似，是一种以 RdRp为靶点的抗病毒药物。VV116在Remdesivir的基础上，前药设计改为全酯化设计，然后碱基部分将氢换为氘，这种前药设计主要是为了口服给药将分子递送进入循环，然后在血浆里转化为116-N1（母体核苷）进入细胞。116-N1 的 EC50约 0.39 ± 0.08 μM，也具有高效的抗病毒效果，但水溶性和脂溶性较低，口服生物利用度较低。因此 116-N1 不适合作为最终的药物结构，还需要将它设计为前药。116-N1 全酯化后得到了分子 X6，由于 X6 难以晶体化，所以在进一步筛选 X6 的各种盐后，得到了 X6 氢溴酸盐作为最终的药物结构，也就是 VV116。
图6 VV116、116-N1和116-NTP的结构式（口服后，VV116 迅速转化为 116-N1，其在细胞中经历三个连续的酶促磷酸化反应，产生三磷酸活性形式 116-NTP）
来源：文献2
Remdesivir的安全性顾虑主要在于其肝毒性, 在Remdesivir临床 I 期试验中，一级或二级谷丙转氨酶（ALT）升高的发生概率约 45%。
VV116完成了总计三个在中国的I期临床试验（NCT05227768、NCT05201690、NCT05221138）。结果显示，VV116的SAD、MAD、FE 三项实验中均没有出现严重不良反应（SAE）、也没有三级或以上不良反应、或是导致用药终止或暂停的情况。所有不良反应均在无治疗或干预措施的情况下自行缓解。
今年5月下旬，君实生物公布了VV116与辉瑞Paxlovid的一项头对头临床试验已达终点。
这项研究是一项针对轻中度新冠患者的多中心、单盲、对照临床 III 期实验（NCT05341609），旨在评价 VV116 对比辉瑞的新冠口服药 Paxlovid在有效性及安全性上的表现。在与CDE的持续沟通后，确定主要临床终点为“至持续临床恢复的时间”，次要终点包括“28天内进展为重症/危重症或全因死亡的比例”。
该研究实际入组 822 例患者，临床研究结果显示，VV116用于轻中度COVID-19伴有进展为重度包括死亡的高风险患者早期治疗达到方案预设的主要终点。VV116组中位至持续临床恢复时间更短，达到统计学优效，为该疗法可加速COVID-19症状缓解提供了有力的证据。
在次要有效性终点方面，VV116组和Paxlovid组均未发生COVID-19疾病进展及死亡。同时研究结果也显示两组至持续临床症状消失时间，以及至首次SARS-CoV-2核酸转阴时间相似，相比于Paxlovid，VV116组有统计学优效趋势。
虽然完整的数据尚未披露，公司表示试验结果显示VV116在加速新冠肺炎患者的康复方面比辉瑞的Paxlovid更为有效。
其他新冠药物管线紧随其后
国产新冠治疗药物，除了VV116，还有真实生物的阿兹夫定等多款在研潜力新药。
阿兹夫定是真实生物拥有自主知识产权的广谱抗病毒药物，为逆转录酶与辅助蛋白 Vif 双靶点抑制剂。中国医学科学院提出了 A+B 方案，即阿兹夫定与可利霉素的组合，可利霉素是一个已批准上市的药，目前在美国开展针对新冠治疗的三期临床。阿兹夫定在中国，俄罗斯&巴西 III 期临床已结束，该治疗方案也是非常值得期待。
此外，开拓药业的普克鲁胺(多个发展中国家 EUA，美国 III 期临床试验未达到终点)和先声药业的SIM0417( II/III 期临床)也蓄势待发。
表2国内其他的新冠小分子口服药物项目
来源：方正证券
新冠疫情进入第三年，抗争仍在继续。
随着新冠病毒的不断变异和进化，疫情特点发生了转变，虽然致死率下降，但是传染性大大增强，老年人、基础疾病患者等免疫力较低的人群生命健康仍然受到严重威胁。
相较于疫苗、中和抗体的注射给药方式，口服药物给药更简便，占用的医疗资源大大减少，将避免医疗资源挤兑。新冠疫苗的成功研发已证明科学家们的研发实力，新冠口服药的研发同样体现出中国科学家发现机会并把握机会的能力，相信不久的将来中国将拥有一款真正的国产新冠口服药。
文章来源：药智新闻
推荐阅读：
异维A酸让油腻的皮肤变清爽，一步到位？服用前要知道这些（上）
异维A酸让油腻的皮肤变清爽，一步到位？服用前要知道这些（下）
