罗氏30亿美元加码，基因疗法还需要哪些突破？

8月24 日，Shape Therapeutics (ShapeTX) 宣布与罗氏达成合作协议，双方将共同开发针对阿尔茨海默病、帕金森病和罕见病领域某些靶标的基因疗法。Shape公司可能获得超过30亿美元的前期和里程碑付款。

同一日，Vertex Pharmaceuticals与Arbor Biotechnologies宣布，双方将开展一项新的合作，利用Arbor专有的CRISPR基因编辑技术，增强治疗严重疾病的创新细胞疗法的开发。Arbor公司由著名学者张锋博士联合创建，根据协议条款，Arbor将获得预付款，并有资格获得最高达12亿美元的潜在里程碑付款。

基因疗法（gene therapy）的设想早在1972年就已出现，经过近半个世纪，基因疗法已经从概念变成现实。近年来更是逐渐火热，IPO市场火爆，同时也受到big pharma的追捧，并购频发。据知名咨询机构Froster Sullivan预计到2025年，全球基因治疗市场规模将达到305.4亿美元，其中中国市场将达到178.9亿美元。但基因治疗还有很多问题需要解决，比如安全性，昂贵的治疗费用等。

何为基因治疗？

根据国家药典委员会发布的《人用基因治疗制品总论》的定义，基因治疗制品通常由含有工程化基因构建体的载体或递送系统组成，其活性成分可为DNA、RNA、基因改造的病毒、细菌或细胞，通过将外源基因导入靶细胞或组织，替代、补偿、阻断、修正特定基因，以达到治疗疾病的目的。

基因治疗产品是由载体和基因两大部分构成。载体的选择又会影响能够装载和递送的基因。常用的载体有腺病毒，腺相关病毒（AAV），逆转录病毒，慢病毒及溶瘤病毒等。不同的基因选择可以实现不同的治疗目的。根据对于体内基因的作用主要有增强，抑制和修正三类。

1990年美国批准第一个基因治疗临床试验，迄今全球2000余个基因疗法进入临床试验。经过近半个世纪，基因疗法已经从概念变成现实。截止目前，全球共批准上市了20余款基因治疗药物，用于治疗癌症、病毒感染、遗传性疾病等等。

2017年美国FDA批准了首个体内基因疗法Luxturna，治疗RPE65基因纯和突变所致视力丧失但保留有足够数量的存活视网膜细胞的儿童和成人患者，进而恢复和改善他们的视力。该产品由Spark Therapeutics公司研发（该公司已被诺华公司收购），这是美国市场首个真正意义上的基因疗法，也标志着基因治疗时代的正式来临。

在中国，今年的1月，博雅辑因宣布中国国家药品监督管理局药品审评中心已经批准其针对输血依赖型β地中海贫血的CRISPR/Cas9基因编辑疗法产品ET-01的临床试验申请。这是国内首个获国家药监局批准开展临床试验的基因编辑疗法产品和造血干细胞产品。

8月，信念医药全资子公司上海信致医药科技有限公司自主研发的BBM-H901注射液（适用于预防血友病B成年男性患者出血的AAV基因治疗药物）获得国家药监局的药物临床试验批准。这是国内第一个获批进入注册临床试验的血友病AAV基因治疗药物，也是国内第一个全身给药的罕见病基因疗法用药。

基因治疗耐久性遭质疑，未来有哪些优化途径？

目前大多数基因治疗的策略都是使用改造过的病毒作为递送载体，其中以AAV载体最为常见。但由于AAV载体的基因组无法整合进人基因组，因此递送的治疗性基因可能会随着细胞的分裂、死亡或其他原因被稀释，致使疗效无法持久。

根据BioMarin制药公司今年1月公布的 GENEr8-1数据，我们可以看到，在接受valoctocogene roxaparvovec至少2年治疗受试者中，内源性FVIII表达水平由第一年末的42.2 (SD 50.9， 中位值23.9) IU/dL下降至第2年末的24.4 (SD 29.2， 中位值14.7) IU/dL，表现出持续止血效果，ABR为0.9(中位值0.0)次。

虽然患者体内的因子VIII水平在下降，但仍在有效范围内。7月，valrox获欧洲药品管理局（EMA）的上市许可申请（MAA），用于重度A型血友病成年患者，预计在2022年上半年发布CHMP意见。

美国ASC Therapeutics创始人兼CEO姜儒鸿博士表示，基因治疗的优化途径大约有三种：1、提高病毒载体的转染率；2、构建更好的基因使其更高地表达；3、表达后的蛋白更多地从细胞中分泌出去。

此外，体内基因编辑技术也是解决耐久性问题的一个方向。

基因疗法”天价“治疗费用，未来有多少降价空间？

姜儒鸿博士表示，治疗药物的价格药考虑到从养发到生产的所有费用。首先平台建立成本很高，需要花很长时间，第一个产品肯定是贵。但是以后继续用这个平台研发产品，价格就会降下来。可能未来5年左右，可能能降到10万美元左右。

宜明细胞董事长兼首席科学家孙秀莲博士表示，实际上基因治疗产品生产是不高的。但对于药物来说不看生产成本，花费更多的是临床成本。

基因疗法作为一项新技术产品，价格昂贵是合理的。但随着技术进步，平台化研发生产，相信未来实现平价治疗也是完全有可能的。

结语

基因治疗最早是被开发用于治疗遗传性基因疾病，在取得了积极的成果之后，基因治疗的发展速度越来越快，基因治疗产业市场规模正快速增长，罗氏、诺华等大型制药企业纷纷布局。

在中国，基因治疗领域也涌现了一大批优秀的本土基因治疗企业和科学研究机构，已布局众多适应症，包括A/B型血友病、β-地中海贫血、自身免疫性缺陷疾病以及各种实体瘤等。相信在众多基因治疗公司的努力之下，将迎来基因治疗的春天。