既往新冠特效药和疫苗研究，多针对病毒本身进行开发。随着病毒变异与进化的加快，这些治疗手段的疗效变得越来越差，甚至成为特定变体“专供版”而被撤市。
当下，一种针对冠状病毒进入细胞路径的非专利药，有望突破这一困局，在预防新冠病毒感染这件事情上，实现“以不变应万变”。
2022年12月5日，英国剑桥大学的研究人员在Nature上发表了一篇名为FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2的研究论文。
研究结果证明了两件事：FXR可以控制ACE2表达；阻断这一通路，有利于减少新冠病毒感染。试验中所用到的非专利药熊去氧胆酸，一度成为热议对象。
血管紧张素转化酶2（ACE2）受体在很多细胞表面都有所表达，新冠病毒通过表面的刺突蛋白与ACE2结合，从而进入细胞实现感染。由于这种受体在胆管细胞上的表达十分丰富，所以新冠病毒也能引起肝功能异常。
在受新冠病毒影响的包括胃肠道和呼吸系统等多种组织中，研究人员证实，FXR是ACE2转录的直接调节器，以及治疗胆结石和肝脏疾病的药物熊去氧胆酸，作为FXR抑制剂 ，可通过抑制转录因子FXR从而抑制胆管细胞上ACE2受体的表达。
临床前试验中，研究人员给九只仓鼠服用了与人类相似剂量的熊去氧胆酸；另外六只仓鼠被给予生理盐水溶液。一周后，这些仓鼠被与感染有德尔塔冠状病毒变体的仓鼠放到同一个笼子里。
4天后，这些仓鼠被安乐死。研究小组对他们的肺部样本进行分析。其中，所有接受生理盐水注射的仓鼠都感染了病毒，但接受熊去氧胆酸治疗的仓鼠只有1/3感染病毒。
试验期间，仓鼠可以自由获得食物。但生理盐水组的仓鼠在感染病毒后的第4天，体重下降了大约9%；
相比之下，熊去氧胆酸组的仓鼠体重有所增加。这暗示了接受熊去氧胆酸治疗后，即便感染新冠病毒，其严重程度也有所降低。
换言之，很难说熊去氧胆酸可以100%阻止病毒进入细胞，但很大程度上能够阻止病毒进入细胞以及减轻病情。
接下来，研究团队在志愿者捐献的肺组织中，测试了熊去氧胆酸治疗效果。这些肺组织通过呼吸机等体外支持维持生理功能。
研究人员将熊去氧胆酸注射到一叶肺中，另外一叶肺则被注射了生理盐水。
6小时后，经过熊去氧胆酸处理的肺中的ACE2表达水平降低近50%，但对照组中的肺则没有什么变化。结果显示，注射药物的肺没有被新冠病毒感染，而另一叶肺则感染了新冠病毒。
在8名健康受试者中，研究人员也观察到接受熊去氧胆酸的志愿者的鼻腔细胞上ACE2表达水平有所降低。
值得注意的是，无论是仓鼠还是肺部器官捐献者，都没有免疫力低下。但与新冠疫苗相比，熊去氧胆酸这类药物由于机制不同，可能更适合免疫力较低人群。
先前，这些免疫力低、无法使用新冠疫苗的群体，可以使用阿斯利康的中和抗体Evusheld来预防新冠病毒感染。
Evusheld通过与新冠病毒刺突蛋白上的不同位点结合，从而降低病毒进入和感染健康细胞的能力。
在今年7月，该药物在中国大陆首次先行先试准入——可在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区使用。
但好景不长，病毒演变迅速，新的变体的刺突蛋白构成有所改变，使得Evusheld疗效有所下降。这也侧面反应了，如果药物依据病毒而设计，那么势必会处于被动状态。
ACE2是病毒进入的大门，如果关闭它，就意味着病毒不能自我复制，即在预防新冠病毒的战役中，可以采用一种不依赖免疫系统的方法预防感染。
那么，熊去氧胆酸能不能取代疫苗接种？研究人员回应道，疫苗是当下最佳预防新冠病毒感染的方式，但两者可互为补充，减少感染风险。
目前，研究人员正在推进临床试验的启动，以确定在动物以及类器官中的熊去氧胆酸效果能否适用于真实世界。
当然，这项研究才刚刚开始，熊去氧胆酸是不是真的能够预防新冠病毒感染，成为抗击疫情的特效药，还需要大量严格的临床试验去检验，但这确实是一个充满希望的新方向。
参考文献：
1. FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2;Nature
2. Drug that targets ACE2 receptors may work against new covid variants;New Scientist
3. Nature重磅：新冠特效药或已找到？针对所有变种，避免免疫逃逸!;生命科学前沿
来源：药智新闻
