2021年6月，阿尔茨海默病新药Aduhelm的获批，让渤健瞬间成为行业关注的焦点。现如今，渤健也因Aduhelm频惹争议。
其实，Aduhelm在获批之时就为其后续发展埋下了一些隐患。正所谓，成也萧何，败也萧何，市场留给渤健的时间不多了。
一波三折的上市路
阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，主要发生于老年人群，且随着年龄的增长患病率显著升高，往往造成患者认知能力衰退、记忆丧失、行为异常等症状，最终会导致大脑神经元走向不可逆转的死亡。
《2021年世界阿尔茨海默病报告》显示，全世界有5,500多万人患病，预计到2030年将达到7,800万人。虽有数百亿元的市场规模，但AD新药研发之路却一直困难重重。
《科学美国人》表明，AD的药物研发失败率高达99.6%，占所有药物研发失败率首位。
据统计，自2002年以来，全球药企前赴后继投入了数千亿美元用于AD新药研发，但超200项研究中，成功上市的AD药物仅有1个。
即便是制药巨头，面对AD大多也是铩羽而归：
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2012年，强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumab在3期临床惨遭失败；
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2014年，罗氏的单抗药物gantenerumab3期临床数据令人失望；
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2016年，礼来广受瞩目的AD新药solanezumab在3期临床试验数据未达预期；
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2017年，默沙东宣布停止开发BACE抑制剂（减低血浆中β-淀粉样蛋白的水平）药物verubecestat；
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2018年，礼来和阿斯利康宣布终止治疗AD的全球3期临床试验项目lanabecestat（BACE抑制剂）。
目前，大多治疗AD的药物都只能短暂改善患者的症状，不能减轻病理变化，也不能逆转或减缓疾病进程，市场急需AD新药。
2021年6月，在专家委员会极力反对的情况之下，FDA仍加速批准渤健的单克隆抗体疗法Aduhelm（aducanumab）上市。这是近20年来，FDA首次批准治疗AD的新疗法，也是首款获批的靶向AD潜在疾病机理的新疗法。
据悉，Aduhelm是一种人类单克隆抗体，靶向β淀粉样蛋白（Aβ），可有选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合，然后通过激活免疫系统，将大脑中的沉积蛋白清除。
在对AD早期阶段（轻度认知障碍和轻度痴呆）患者进行评估的研究中，Aduhelm始终显示出降低淀粉样蛋白斑块的剂量和时间依赖性作用，FDA也基于该临床结果加速批准Aduhelm上市。
但Aduhelm的上市之路可谓一波三折，据公开资料，Aduhelm于2019年开始进行两项3期临床研究，初步的数据结果被评估为“不太可能改善AD患者认知功能”。然而，渤健医学数据统计师在分析了更大的数据集之后，发现在其中的一项研究中，接受高剂量Aduhelm治疗的AD患者在第78周的认知能力评分与对照组相比显著降低了23%，到达了主要终点。
渤健在更新相关数据后，再次向FDA递交上市申请后终获批。
争议不断，Aduhelm市场危矣？
不过，自获批以来，Aduhelm一直饱受争议，近期更有愈演愈烈之势。
2022年2月，据相关报道，Aduhelm报告了新的3例患者死亡事件。事实上，早在2021年12月，Aduhelm就首次报告了死亡事件。其中，有4例曾接受Aduhelm治疗的AD患者均被诊断出了严重等级的ARIA，甚至导致1例患者死亡。
有专家指出，Aduhelm的安全风险是不可接受的，该类药物会导致脑肿胀和出血等潜在的危险副作用，且死亡风险尚未确定。随着死亡事件的不断发生，Aduhelm的安全性再次成为业内关注的话题。
近日，在专家会议上，欧洲人用药委员会（CHMP）向渤健表示，公司提供的Aduhelm（aducanumab）临床疗效数据不足以支持其获得潜在批准，渤健在此之前也表示决定撤回Aduhelm在欧洲提交的营销授权申请。
此外，困住Aduhelm的不只是临床数据，还有高昂的定价。
公开资料显示，Aduhelm定价为每年56,000万美元，远超行业观察人士给出的10,000美元至30,000美元之间预估价。这一定价也直接给医保、商保和患者三方同时带来巨大的经济负担。
为了说服美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）支付该药物的费用，渤健提前将Aduhelm的定价降至28,000美元/年。即便如此，渤健还是没有获得想要的结果。
2022年1月，CMS在经过对试验数据和患者反馈的研究后，宣布将限制AD药物Aduhelm在美国联邦医疗保险（Medicare）内的覆盖范围，仅限于参加临床试验的患者。
这也意味着，Aduhelm在2022年的业绩将进一步缩减。而在此之前，Aduhelm的销售额也一直不尽如人意，财报显示，2021年第三季度，Aduhelm销售额只有30万美元，仅达到预期目标1400万美元的2%，全年销售额也只为300万美元。
多方打击后，Aduhelm的市场危矣。
目前，渤健采取了一系列措施如裁员、出售股权等，希望可以摆脱Aduhelm导致的发展僵局。
2022年,2款重磅AD新药即将登场
尽管Aβ抗体深陷争议，但各药企对AD新药的研究之路仍在继续。
目前处于上市冲刺阶段的有礼来的Donanemab、罗氏的Gantenerumab和渤健/卫材的Lecanemab，且Donanemab和Gantenerumab两款AD新药有望于2022年获批上市。
礼来的Donanemab同属于Aβ抗体，已获得FDA授予的突破性疗法认定。临床结果显示，接受Donanemab给药后淀粉样蛋白斑块出现的更大程度降低与延缓的认知衰退高度相关，且使反映AD病理的生物标志物的含量出现快速降低。
罗氏的Gantenerumab目前也已获得FDA授予突破性疗法认定，是首款也是唯一一款皮下注射用Aβ抗体，目前正在进行一项治疗AD的3期临床研究项目，预计将于2022年下半年获得完整数据。
2021年10月，渤健开始通过加速批准通道向FDA滚动提交Lecanemab的生物制品许可申请（BLA），用于治疗早期AD患者。目前Lecanemab用于早期AD的3期临床试验正在进行中，FDA也同意该临床试验的最终结果可以作为验证Lecanemab临床获益的确证性研究，以进一步支持BLA。
且使用模拟建模获得的长期健康结果显示，Lecanemab可能会减缓AD进展的速度，使接受治疗的患者更长时间地维持在AD导致的轻度认知障碍（MCI）早期阶段。
值得一提的是，2021年12月，谷氨酰胺酰肽环转移酶（QPCT）口服小分子AD药物Varoglutamstat（PQ912、SIM0408）获FDA快速通道资格，该药物是当前AD新药开发中颇具前景的疗法之一，目前处于临床2期阶段。
小结
整体来看，尽管Aduhelm的上市之路一波三折，销售情况也不尽人意，但Aduhelm的上市让行业重燃对AD新药的研发希望，也为后来者探索了支付模式。相信在药企、监管机构、医保部门的多方协同下接下来将有更多AD新药出现在市场上，AD也终将被控制。
文章来源：药智新闻
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