近日，美国食品和药品监督管理局（FDA）向默沙东公司用于治疗难治性慢性咳嗽或不明原因慢性咳嗽的gefapixant新药申请（NDA）向发出了完整回复信函（CRL），这也意味着这种非麻醉性的口服选择性P2X3受体拮抗剂正式遭到了美国FDA的拒绝。
尽管默沙东没有具体说明完整回复信函的细节，但声称美国FDA拒绝gefapixant与药物的安全性风险无关。默沙东公司表示正在审查回复信函中的内容，并计划与美国FDA会面讨论下一步行动。美国FDA最初于2021年3月1日接受了gefapixant新药申请，当时新药申请通过的原因主要是基于COUGH-1和COUGH-2的研究数据，这也是在难治性慢性咳嗽（RCC）患者中进行的第一个三期试验。
试验共有2044名患者接受了gefapixant治疗，参与者被随机分配接受每天两次45mg剂量gefapixant、每天两次15mg剂量gefapixant或安慰剂。COUGH-1和COUGH-2试验的主要疗效指标分别是第12周的24小时咳嗽频率和第24周的24小时咳嗽频率。试验结果显示，与安慰剂组相比，每天2次45mg剂量gefapixant治疗组的患者，在第12周（COUGH-1研究）和第24周（COUGH-2研究）的24小时咳嗽频率发生了统计学意义上的显著降低。
具体而言，COUGH-1研究中，患者治疗第12周，与安慰剂组相比，每天2次45mg剂量gefapixant治疗组的24小时咳嗽频率显著降低18.45%。在COUGH-2研究中，患者治疗第24周，与安慰剂组相比，每天2次45mg剂量gefapixant治疗组的24小时咳嗽频率显著降低14.64%。试验结论表明，每天2次服用45mg剂量gefapixant的患者，COUGH-1试验中咳嗽频率与基线相比降低了62%、COUGH-2试验中咳嗽频率与基线相比降低了63%。
尽管此次遭到美国FDA拒绝，默沙东表示并不会放弃gefapixant未来的研发工作。默沙东研究公司高级副总裁兼全球临床开发负责人、首席医疗官Roy Baynes博士表示，默沙东将仍然致力于为难治性或不明原因慢性咳嗽患者推进gefapixant的研发工作，并将与美国FDA合作解决该机构的反馈意见，“默沙东认为，帮助患者控制慢性咳嗽的临床需求目前尚未得到满足，因为在美国市场没有专门针对这种情况的治疗方案。”
据估计，全球有5%至10%的成年人患有慢性咳嗽。这些患者中的一部分为难治性慢性咳嗽和不明原因慢性咳嗽，对在健康受试者中通常不会引起咳嗽的各种诱因更为敏感。默沙东gefapixant则是一种研究性的口服、选择性P2X3受体拮抗剂，可用于治疗顽固性或原因不明的慢性咳嗽。P2X3受体是气道内膜中感觉神经纤维上的受体类型之一，而阻断细胞外ATP与P2X3受体的结合被认为可以减少感觉C纤维的激活及咳嗽。
然而，该药物的安全性确实引起了一定的关注。由于P2X3和P2X2/3受体还存在于味蕾上，因此试验中多数的患者出现的副作用与味觉有关。试验中有少部分患者在接受gefapixant治疗后出现了轻至中度味觉障碍，但没有患者因为这种副作用而退出试验。值得注意的是，味觉障碍在现有的其他P2X3拮抗剂临床试验中也很普遍。除了默沙东gefapixant之外，拜耳BAY 1902607的一项小型试验发现，高达61%的患者在治疗后出现了与味觉有关的不良反应。
尽管美国FDA目前拒绝批准gefapixant，但该药物不久前已经在日本卫生劳动和福利部获得批准以Lyfnua的商品名上市销售，批准剂量为45毫克，用于治疗患有难治性慢性咳嗽或不明原因慢性咳嗽的成年人。
文章来源：药智新闻
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