小儿肾淀粉样变性

　　小儿肾淀粉样变性症状诊断

一、症状

1.肾脏的表现：

超出3/4的淀粉样变患者有肾脏病的表现，肾脏受累者的临床表现分4期。

　　(1)临床前期：无任何自觉症状及体征，化验亦无异常，仅肾活检方可做出诊断，此期可长达5～6年之久。

　　(2)蛋白尿期：见于76%患者，蛋白尿为最早表现，在蛋白尿出现之前，已能从组织中检查出淀粉样物质，半数以上者主要为大分子量，低选择性蛋白尿，程度不等，尿蛋白几乎都是白蛋白，血清球蛋白增加，尿中球蛋白增多，而且常常是本-周蛋白，24h尿蛋白量亦可达20～30g，而且小球损害的程度和尿蛋白量之间无关，即使少量的淀粉样物质沉积在肾小球，相反的亦能见到肾功能高度障碍时的蛋白尿，因此呈现肾病综合征的发病率也高，可表现为无症状性蛋白尿，持续数年之久，镜下血尿和细胞管型少见，最近统计伴高血压者占20%～50%，体位性低血压是自主神经病变的特征表现。

　　(3)肾病综合征期：大量蛋白尿，低白蛋白血症及水肿，高脂血症较少见，少数仅有长期少量蛋白尿，肾静脉血栓是肾病综合征之最常见并发症，大多起病隐匿，表现为难治性肾病综合征，少数病例为急性起病，有腹痛，血尿加重，蛋白尿增多及肾功能恶化，腹平片或B超检查发现肾脏较前明显增大，肾病综合征由AA蛋白所致者占30%～40%，AL蛋白所致者占35%，一旦肾病综合征出现，病情进展迅速，预后差，存活3年者不超过10%，患者常因衰弱和慢性感染而早期死亡。

　　(4)尿毒症期：继肾病综合征之后，出现进行性肾功能减退，多达半数者有氮质血症，重症死于尿毒症，肾小管及肾间质偶可受累，后者表现为多尿，甚至呈尿崩症表现，少数病例有肾性糖尿，肾小管酸中毒及低钾血症等电解质紊乱，由肾病综合征发展到尿毒症需1～3年，肾小球的淀粉样沉积的程度与肾功能的相关性很差。

　　2.各分型的表现如下

　　(1)原发性淀粉样变性病：男女比例为5∶2，男性发病年龄的中位数为63岁，而女性为59岁，40岁以前者甚少，常见体重减轻，虚弱和疲乏无力，多脏器受累常见。

　　①肾脏受侵犯：最常见，为50%。

　　②心脏受侵犯：常侵犯心脏(40%)，引起心肌病变，心脏扩大，心律失常及传导阻滞，可猝死，50%死于充血性心力衰竭及心律失常，为原发性AL蛋白型者的最常见死因。

　　③胃肠道受累：常见，胃肠道黏膜受累可引起便秘，腹泻，吸收不良及肠梗阻等症状，黏膜下血管受累可伴发消化道出血，甚至大出血致死，舌受累出现巨舌，患者言语不清，吞咽困难，仰卧时巨舌后垂而发出响亮的鼾声，胃受累时症状如胃癌，反复呕吐难以进食。

　　④自主或周围神经受累(19%)：表现为多发性周围神经炎，肢端感觉异常及肌张力低下和腱反射低下;尺神经损害及周围肌腱因淀粉样物沉积表现为腕管综合征。可导致自主神经功能失调，表现为体位性低血压，胃肠功能紊乱，膀胱功能失调或阳萎，老年患者中枢神经系统受累表现为痴呆。

　　⑤骨髓受累：可引起代偿性红细胞增多症。

　　⑥关节受累：表现为多发关节肿，痛，或由于骨受累表现为骨囊性变。

　　⑦其他：肝损害为16%，皮肤紫癜为5%～15%，平滑肌及骨骼肌受累表现为肌无力。

　　(2)继发性肾淀粉样变性病：肾脏病的症状常被原发病症状所掩盖，肝脾亦为主要受累脏器，肝，脾多肿大，肝区痛，重者肝功能减退，门脉压升高，可出现腹水，黄疸罕见，多见于病程之晚期，此外，肾上腺亦常受累，病变以接近髓质的皮质层最为严重，肾上腺皮质肿大，常因肾上腺静脉血栓形成而引起组织坏死，功能减退，表现为艾迪生病。

　　(3)遗传性家族性淀粉样变性病：遗传性家族性淀粉样变性综合征少见，其包括多种疾病，常见为家族性地中海热(Familial Mediterranean Fever，FMF)，属常染色体隐性遗传病，肾小球淀粉样变性以蛋白尿(常为肾病综合征)和进展性肾功能不全为常见，常有反复发作的荨麻疹和耳聋症状，其他有Finnish Amyloidosis等，遗传性家族性淀粉样变性病可分为肾病型，神经病变型和混合型。

　　(4)局限性淀粉样变性病：局限性淀粉样变性病是指淀粉样病变仅见于个别器官或组织，如大脑，心血管，皮及尿道，前两者多见于老年患者。

　　3.淀粉样物质沉着

淀粉样物质沉着在交感神经节和肾上腺可引起直立性低血压，沉着在近端肾小管引起Fanconi症候群，沉着在远端肾小管引起高钾性肾小管酸中毒，沉着在髓质可引起肾性尿崩症， 完整的诊断包括：淀粉样变的定性，原发病，淀粉样物质的类型，重要脏器受累程度，并发症五方面。

　　二、诊断

　　1.临床特点

　　(1)特点：在易引起继发性肾淀粉样变性的疾病中，出现蛋白尿，原因不明的肾功能不全，心功能不全，末梢神经障碍以及发病率不高的肾小管酸中毒，肾性尿崩症，肝脾肿大，小肠吸收不良，巨舌以及角膜晶体异常引起的视力障碍等情况下应疑及本病。

　　(2)γ球蛋白增高：以肾病综合征表现，而血浆蛋白电泳中的γ球蛋白>20%时，亦要疑及本病征。

　　(3)询问家族史：家族性因素及地理环境因素亦必须考虑，有必要时应询问家族史。

　　2.肾活检

根据肾活检做病理检查，标本以刚果红染色，一般光学显微镜足以明确诊断。

　　小儿肾淀粉样变性疾病病因

一、发病原因

　　本病征病因尚不明，有报道认为继发者可能与变态反应有关；原发病例有发病家族史，为显性或隐性遗传病。本病征根据有无原发性疾病或者淀粉样物质沉着的部位，分为以下几类：

　　1、原发性淀粉样变性：主要侵犯脏器的顺序为心、消化道、舌、脾、肝、肾、肺。

　　2、继发性淀粉样变性：常继发于各种慢性感染性疾病和结缔组织疾病及代谢性疾病(糖尿病)等。主要侵犯脏器的顺序为：肾、脾、肾上腺、肝、淋巴结、胰腺等。

　　3、遗传性家族性淀粉样变性。

　　4、局限性淀粉样变性：本节主要述及肾淀粉样变性。

　　二、发病机制

　　1、淀粉样纤维蛋白：

淀粉样蛋白是一种无定形的玻璃样透明物质，苏木精染色呈浅粉红色，刚果红染色呈砖红色，在偏光显微镜下为苹果绿色双折光现象，电镜下可见由非分支的小纤维排列而成，淀粉样纤维蛋白包括以下8种成分，其中以AL蛋白及AA蛋白为主要成分。

　　2、发病机制

　　(1)蛋白的过量产生：淀粉样变性病可能与机体的免疫功能异常、蛋白质代谢异常和结缔组织的变性分解有关，但现认为是由于一族蛋白质沉积所致，这组蛋白具有共同的特性，这些蛋白的过量产生有助其沉积，尤其在AL型淀粉样变性病伴发多发性骨髓瘤患者。

　　(2)继发性淀粉样变性病：在继发性淀粉样变性病和家族性地中海热，部分在急性期合成增加的血清AA阿朴脂蛋白可作为AA淀粉样物质沉积；在β2-M引起的淀粉样变性病，β2-M的血清水平增加，是由于产生过多或分泌或降解减少所致，但沉积与血清水平无关，而有文章认为β2-M的血清水平增加，足以在组织中积累引起淀粉样变。

　　长程血透患者Aβ2-M沉积的可能发病机制如下：①尿毒症血透患者：尿毒症血透患者的肾功能丧失，肾小球滤出的β2-M减少，血β2-M蓄积升高。长期应用一般透析器作血液透析者，因铜仿膜及纤维素膜对β2-M清除极少。如换用PAN膜、聚砜膜或碳酸甲脂膜透析器，因对流清除Aβ2-M蓄量增加，且膜表面对β2-M的吸附增加，可使Aβ2-M清除增加，使血中β2-M水平降低。②透析液内毒素污染及透析膜作用：可激活单核巨噬细胞及淋巴细胞，致使细胞因子如白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)及转化生长因子(TGF)产生增加，并释放入骨基质和软骨中，促使Aβ2-M在骨沉积而致病。它们促进骨质吸收作用比甲状旁腺激素更大。

　　(3)分子生化特性变化：在一些淀粉样蛋白，尤其是ASC蛋白或AE蛋白，由于单个氨基酸的替代，使得沉积蛋白不同于正常的相似物，因此认为沉积可能直接与由于肽顺序的改变而引起的分子生化特性变化有关。在AL型淀粉样变，沉积的轻链常是原轻链的水解片段，偶尔为原轻链。

　　(4)淀粉样沉积媒介的突变和分解：由于淀粉样沉积的可能媒介的部分突变和分解，在β2-M沉积中，所涉及的蛋白质比正常的β2-M更偏酸性和高级糖基化的特征，糖基化β2-M可引起TNF-α、IL-1和单核细胞趋化呈短暂性升高。

　　(5)与氨基多糖和SAP蛋白一起沉积：确实所有的淀粉样蛋白常与氨基多糖和淀粉样P物质(即SAP蛋白)一起沉积。淀粉样蛋白沉积的分子机制仍在研究中。

　　小儿肾淀粉样变性预防

小儿肾淀粉样变性目前尚无有效预防措施。因继发性者常见于慢性感染性疾病、风湿病等，有效预防这些疾病无疑可减少本症的发生。Unger等研究提示，对前列腺癌患者进行雄激素拮抗治疗时，雄激素拮抗剂可能成为精索上皮细胞的刺激因子，诱发局部发生AL型淀粉样变。值得引起临床注意。

小儿肾淀粉样变性鉴别诊断

AL型淀粉样变性病与多发性骨髓瘤的鉴别 AL型淀粉样变性的骨髓检查常表现为浆细胞计数增加，且两者的淀粉样蛋白均为AL型，使其一时很难与多发性骨髓瘤鉴别，如果骨髓浆细胞数少于25%，血或尿的存在少量单克隆蛋白，无相关的贫血，高钙血症和溶骨性损害，则AL型淀粉样变性的可能性更大。

　　2.AA型的各病因之间要注意鉴别。

　　小儿肾淀粉样变性检查

一、实验室检查

　　1、血液检查：血液生化检查纤维蛋白原增加，血浆纤维蛋白原增加引起肾静脉血栓，尿蛋白增多，亦有导致肾功能不全，约30%的肾静脉血栓由本病征引起。外周血发现Howell-Jolly小体，提示脾脏受累。

　　2、蛋白电泳检查：2/3患者的血清电泳或免疫电泳可发现单克隆的异常蛋白，而尿检查的阳性率可提高到86%，免疫电泳和免疫固定有时用来测定血或尿中的微量蛋白。血清蛋白电泳中r球蛋白正常，原发性淀粉样变性M蛋白(单克隆性免疫球蛋白)高。免疫球蛋白浓度测定有助于多发性骨髓瘤的分型诊断，患者尿中有本-周蛋白，能与к链和γ链的抗血清起反应，而不能与任何一种免疫球蛋白的重链起反应。

　　3、血中SAA蛋白升高：测定血中SAA蛋白水平，AA蛋白由其前身SAA蛋白演变而来，血中SAA浓度升高提示为AA蛋白所致继发性淀粉样变性。在类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、结核、肿瘤，及慢性感染急性期时，SAA均升高且同时伴C反应蛋白升高，故SAA高低可用以区别感染是否活动期，SAA>0、2μg/ml见于活动炎症，感染控制后SAA水平降低。长程透析患者有骨病表现时，血中β2M异常升高可助淀粉样变性的骨病诊断。

　　4、淀粉样蛋白的氨基酸序列分析：淀粉样蛋白的氨基酸组成及残基的排列顺序有助于鉴别AL蛋白和AA蛋白。

　　5、病理学检查：病理学检查是确诊的最可靠方法。内脏穿刺活检使生前诊断率大为提高。蛋白尿明显者，肾脏活检阳性率接近为100%。肾活检后易出血，但不如肝活检出血严重，故目前认为肾活检较肝活检更为可取，已成为诊断肾淀粉样变性病的主要手段。活检标本经5%高锰酸钾处理后再进行刚果红染色，AA蛋白对高锰酸钾敏感，与刚果红之亲和力小，着色试验为阴性，而AL蛋白与刚果红之亲和力大，着色试验为阳性，故可用此法鉴别病变系由AA蛋白或AL蛋白所致，故有助于区分原发性与继发性淀粉样变性。

　　肝活检阳性率低，仅为50%，有导致大出血的危险，应慎重。骨髓活检的阳性率约为50%。直肠黏膜活检取材要深，应包括黏膜的固有层，阳性率为73%。在AL、或AA型淀粉样变性病，抽吸的腹壁脂肪亦可见淀粉样蛋白沉积，诊断阳性率为70%～80%。其他可能的组织检查部位有牙龈、皮肤(低敏感性)、胃黏膜和小肠，通过内镜下刷擦细胞学和活检，可提高胃检查的阳性率，腕管放松后切除的滑膜组织是肯定阳性的，但通常这些组织不作诊断评价。

　　二、辅助检查

　　1、X线腹部平片、超声波检查如见肾影增大(特别是合并肾静脉血栓时)可助诊断，但肾影大小正常或晚期肾影缩小，亦不能排除诊断。

　　2、肾静脉造影：有助于诊断肾静脉血栓形成。

　　3、放射性核素扫描：已经应用来确定淀粉样病，99mTc-dimercaptosuccinate(DMSA)可被近端肾小管重吸收，当肾小管及肾间质受累时，近端小管重吸收功能减退，对99mTc-DMSA的摄取减少，但缺少分析的敏感性而不用。应用123Ⅰ标记的血清淀粉样P物质来诊断AA和AL型淀粉样变，有很好的前景。有报道静脉内注射放射性β2M来检测包含β2M的淀粉样变。

　　4、二维超声心动图：在确定心脏的淀粉样变性有高的敏感性。