小儿纤维性骨营养不良综合征

　　一、症状：

　　本病征男女均可患病，为女性多见。多在儿童时期发病而至青年时期有明显表现，主要表现如下。

　　1.内分泌异常

　　(1)性早熟：本综合征可伴随多种内分泌异常，其中以性早熟多见，性早熟以假性性早熟为多见，其临床表现以发育顺序改变为最常见，阴道流血常是性早熟的最早表现，随后逐渐出现其他性成熟特征。

　　(2)甲状腺肿大和甲状腺功能亢进：为本病征第2常见病，几乎有1/3病儿有甲状腺肿大，其中大多数病例，临床、内分泌激素测定和组织学检查，均证实有甲亢存在。组织学上表现多发性结节性甲状腺增生或胶样甲状腺肿，亦可呈滤泡性腺瘤。血清中TSH水平是低的，对TRH激发试验，TSH常呈抑制性反应。

　　(3)巨人症或肢端肥大症：本病征伴巨人症或肢端肥大症其临床表现可以不典型，主要因骨骼生长加速在性早熟时亦可出现或因下肢骨病变引起畸变而影响身长。亦可因性早熟加速骨骼融合，所以患者10多岁时，即出现肢端肥大症。

　　(4)库欣征：临床表现常不典型，无明显满月脸、皮纹、肥胖、但生长延迟经常是诊断皮质醇过多的重要线索。

　　(5)低磷血症性佝偻病：本病征有佝偻病表现和低磷血症，碱性磷酸酶增高，但病因不明。有人认为系肾脏对甲状旁腺素异常敏感而导致尿磷排出增加。低磷血症，碱性磷酸酶升高，高钙血症和血浆甲状旁腺素水平升高，强烈提示有甲状旁腺功能亢进。

　　2.多骨性骨纤维异常增生 本病征的骨病呈缓慢进行性过程，骨病的严重程度表现不尽相同，许多病例可在轻微外伤后，产生病理性骨折、畸变、生活自理困难。少数病例病变可稳定多年。有作者提出，本病征骨病在20岁以后，可自行缓解。对本病征所致的骨病变是否会恶变？至今，大多数报道骨病不会产生恶变，但亦有指出：对近期内病变处生长迅速、疼痛、碱性磷酸酶异常增高，则应密切注视恶变可能。

　　3.皮肤色素沉着 为本病征的三大特点之一。皮肤色素呈黄褐或黑褐色耳边缘不规则的色素斑，类似神经纤维瘤的咖啡牛奶斑。色素沉着出现时间，可在其他特征性症状出现后产生。少数病人可无此征，色素斑多出现于骨骼病变侧。临床以面部、颈部、脊柱旁及臀部为多见。

　　二、诊断：

　　根据皮肤典型色素沉着、性早熟、四肢骨、颅骨改变和其他内分泌异常，结合发病年龄和性别及有关生化测定，如钙、磷正常，碱性磷酸酶升高和尿羟脯氨的排泄量增加和有关内分泌激素改变，即可做出确定诊断。

　　一、发病原因

　　本病征首次报道至今已50余年，其病因至今尚不明了。

　　二、发病机制

　　目前对本综合征引起内分泌紊乱机制探讨较多，主要提出以下几种假说。

　　1、中枢性 最早Albright提出丘脑病变引起内分泌紊乱，亦有人认为系颅底骨质的纤维异常增生，压迫脑组织，干扰了下丘脑功能。Warrick等认为其内分泌变化系下丘脑释放激素异常分泌结果，故有些患儿表现出真性性早熟。有些作者报道性早熟系颅内肿瘤引起。但上述假说尚不能解释以下三点：

　　①性早熟为什么大多属假性性早熟;

　　②为什么大多数性早熟的头颅X线检查未能见到有颅底骨质的改变;

　　③为什么女性较男性发病数为高。

　　2.周围内分泌腺靶器官功能自主性 许多事实表明本病征伴随着各种内分泌疾病，在其相应内分泌靶器官存在着功能自主性。但也不能全部阐明本病征的内分泌紊乱，而且不能解释内分泌紊乱与骨病之间的关系以及由中枢原因引起的内分泌紊乱。

　　3.3′5环磷酸腺苷(cAMP)和3′5磷酸鸟苷(cGMP)介导机制 大量事实表明本病征可伴随垂体、甲状腺、性腺、甲状旁腺、肾上腺等受累，上述靶器官细胞产生激素及其活性受激素受体、鸟核苷酸调节单位、腺苷酸环化酶激活系统和蛋白激酶系统调节控制。有认为本病征所产生内分泌紊乱系由上述各种调节系统中某一环节功能异常所致。丘脑下部调节性多肽是通过cAMP的媒介作用影响垂体激素的合成和分泌过程。当丘脑下部调节性多肽与垂体细胞膜上的受体结合后，细胞内cAMP的浓度即发生变化。由于细胞内cAMP浓度的增加，可导致某些蛋白激酶的活化，从而促进分泌小泡与细胞的融合，加速激素的分泌，同时又控制垂体内蛋白质的合成，使垂体合成激素加快。用生长激素释放抑制激素刺激垂体组织时，细胞内cGMP浓度降低，同时cAMP浓度增加。cAMP的减少和cGMP的增加程度与生长激素释放抑制激素剂量有关。

　　对骨骼系统病变，目前仍认为可能与先天性成骨细胞的原始间叶组织活动异常转变为纤维细胞有关。亦有认为不能排除局部骨细胞对甲状旁腺素敏感性增加，导致骨转换率增加。

　　病因尚未阐明，目前尚无确切预防措施。

　　本病征须与其他内分泌异常之疾病加以鉴别，如甲状腺功能亢进症、库欣征、特发性性早熟、韩-薛-柯综合征、其他骨肿瘤、肾上腺皮质肿瘤、卵巢肿瘤等。

　　一、检查：

　　主要为内分泌激素测定和组织学检查。

　　1.组织学检查 组织学上表现多发性结节性甲状腺增生或胶样甲状腺肿，亦可呈滤泡性腺瘤。

　　2.内分泌激素测定 血清中TSH水平是低的，对TRH激发试验，TSH常呈抑制性反应。高钙血症和血浆甲状旁腺素水平升高。低磷血症，碱性磷酸酶增高，尿磷排出增加。17-羟、17-酮检查增高。

　　3.应做X线、B超、心电图、CT、MRI等检查，可发现甲状腺肿大，呈滤泡性腺瘤，骨龄提前、骨折、肢端肥大，颅底骨肥厚致视神经孔狭窄等异常。