特发性肺纤维化

　　特发性肺纤维化诊断

    一】.临床表现

　　约15%的IPF病例呈急性经过，常因上呼吸道感染就诊而发现，进行性呼吸困难加重，多于6个月内死于呼吸循环衰竭。绝大数IPF为慢性型(可能尚有介于中间的亚急性型)，虽称慢性，平均生存时间也只有3.2年。慢性型似乎并非急性型演变而来，确切关系尚不了解。

　　1、主要症状有：

①呼吸困难 劳力性呼吸困难并进行性加重，呼吸浅速，可有鼻翼搧动和辅助肌参予呼吸，但大多没有端坐呼吸。②咳嗽、咳痰 早期无咳嗽，以后可有干咳或少量粘液痰。易有继发感染，出现粘液脓性痰或脓痰，偶见血痰。③全身症状 可有消瘦、乏力、食欲不振、关节酸痛等，一般比较少见。急性型可有发热。

　　2、常见体征：

①呼吸困难和紫绀。②胸廓扩张和膈肌活动度降低。③两肺中下部Velcro罗音，具有一定特征性。④杵状指趾。⑤终末期呼吸衰竭和右心衰竭相应征象。

　　二】.诊断

　　1、影像学检查

　　(1)常规X线胸片 

摄片技术须注意穿透条件适当，应用中度增感屏，聚焦要小。早期肺泡炎X线上不能显示异常;随病变进展，X线表现出云雾状、隐约可见微小点状的弥漫性阴影，犹如磨玻璃。进一步进展则见纤维化愈趋明显，从纤细的网织状到粗大网织状，或呈网织结节状。晚期更有大小不等的囊状改变，即蜂窝肺。肺容积缩小，膈肌上抬，叶间裂移位。

　　(2)CT

 对比分辨率优于X线，应用高分辨CT(HRCT)可以进一步提高空间分辨率，对于IPF的诊断，特别是早期肺泡炎与纤维化鉴别以及蜂窝肺的发现极有帮助。

　　(3)核素IPF

常有肺泡毛细血管膜通透性增高。核素技术吸入99mTc-DTPA气溶胶测定肺上皮通透性(LEP)可见T1/2缩短，有助于早期发现和诊断间质性肺病，对于IPF并无特异性。

　　2、肺功能检查

IPF的典型肺功能改变包括限制型通气损害、肺容量缩小、肺顺应性降低和弥散量降低。严重者出现PaO2下降和PA-aO2增宽。肺功能检查与影像学技术有助于早期诊断，特别是运动试验在影像学异常出现前即有弥散量降低和低氧血症。肺功能检查可作动态观察，对病情估价很有帮助，用于考核疗效可能也是有用的。同样，IPF的肺功能异常没有特异性，无鉴别诊断价值。

　　3、支气管肺泡灌洗

 回收液细胞总数增高，而中性粒细胞比例增加是IPF比较典型的改变，对诊断有帮助。目前仍主要用于研究。

　　4、肺活检IPF

早、中期的组织学改变有一定特点，而且间质性肺病病因甚多包括许多有明确病因可寻者，因此肺活检对于本病确诊和活动性评价十分有意义。首选应用纤支镜作TBLB，但标本小，诊断有时尚有困难。必要时宜剖胸活检。

　　5、诊断的建立

 根据典型临床表现和上述检查，IPF诊断能够成立。核心问题是排除其它间质性肺病包括原因已明或不明者。“特发性”或“隐原性”均用以表示原因不明，但不是所有原因不明和表现有肺纤维化的疾病都是IPF，如结节病。IPF是一个特定的疾病整体，虽然有可能它并不是一个均质单一的疾病。所以肺活检对IPF的诊断是必要的。但在不能接(耐)受创伤性检查者，只要有证据排除其它间质性肺病，建立IPF临床诊断亦是能够接受的。

　　6、活动性判断

 目前虽有很多研究，但是尚无确定指征。除肺活检组织学评价外，据认为67Ga扫描、肺上皮通透性测定、支气管肺泡灌洗液细胞数特别是淋巴细胞数以及介质测定对估计病变活动性有重要参考价值。虽然临床表现、X线和CT征象、肺功能变化与活动性并不完全平行，但病程长短、纤维化程度及有无蜂窝肺、肺功能损害轻重等对估计活动性仍是有帮助的。

　　特发性肺纤维化病因

    一】、发病原因

　　IPF的病因不明。病毒、真菌、环境污染、毒性物质均可影响。尚未发现IPF有明确的遗传基础或倾向，遗传性或家族性IPF相当少见。家族性IPF的临床表现和非家族性IPF的临床表现相似。尽管遗传传递模式尚未阐明，但由变异的外显率可以相信IPF为常染色体显性遗传，位于第14号染色体上的特殊基因可能与IPF的高危有关，位于第6号染色体上的人白细胞抗原(HLA)与IPF无关。

　　IPF的发病可能是炎症、组织损伤、修复持续叠加的结果。致病因素作用于肺内常驻免疫细胞，产生炎症或免疫反应，它们也可直接损伤上皮细胞或内皮细胞。

　　1.免疫和炎症反应 

　　肺实质内特异性免疫反应的产生对影响肺组织的炎症细胞的集聚是很重要的。选择性黏附分子、黏附分子结合素和免疫球蛋白在炎症细胞和内皮细胞的相互作用中都起重要作用。许多细胞的牢固黏附有赖于细胞间的黏附分子-1(ICAM-1)和白细胞作用抗原-1(LFA-1)。TNF-α在内皮细胞表面诱导ICAM-1表达。血管外的白细胞包括LFA-1和血小板内皮细胞黏附分子是在白细胞和内皮细胞的连接处表达的。尿激酶型的纤溶酶激活物(尿激酶u-PA)可能是炎症细胞从血管到肺泡腔运动过程中不同组织的蛋白水解酶的降解产物。IPF的炎症细胞直接迁移依赖多种化学物质。趋化因子包括白介素-1(IL-1)单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、巨噬细胞炎症蛋白-Ia(MIP-1a)、补体成分C5a、细胞因子(MCP-1，MIP-1a、纤维连接素包括作用于巨噬细胞的RGD、白三烯B4(LTB4)、IL-8和作用于白细胞的C5a。T淋巴细胞、肺泡巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞是这些细胞因子的重要来源。尿激酶受体(u-PAR，CD87)对单核细胞和PMN是必需的趋化因子。U-PAR可能影响白细胞循环和激活补体受体3的黏附功能。

　　2.损伤 

上皮细胞损伤是IPF的标志。病毒感染和炎症细胞产物(氧自由基、蛋白水解酶)是损伤的中介物质。上皮细胞损伤使血浆蛋白渗出到肺泡腔。在损伤过程中，肺泡基底层也可破坏。激活的炎症细胞(淋巴细胞、巨噬细胞、PMN)的存在使肺泡壁损伤持续发展。

　　3.修复、纤维化 损伤

肺泡的成功修复要求清除进入肺泡腔的血浆蛋白、替代损伤的肺泡壁、重新储存损害的细胞外基质。在炎症反应时形成的肺泡渗出液包括许多细胞因子和介质如生长因子(血小板生长因子、转移生长因子-β、胰岛素样生长因子-I)、纤维连接素、血栓素、纤维肽等。肺泡上皮细胞和巨噬细胞调节肺泡内纤维素的形成和清除。由于μ-PA的存在，肺泡腔内有网状的纤维蛋白降解活动。然而，IPF病人BAL中的纤维蛋白降解活动由于纤溶酶原激活物和纤溶酶如纤溶酶原激活抑制物-1(PAI-1)的水平增高而受到抑制。同样，肺泡腔内的纤维连接素也受到抑制。如果肺泡内的渗出液没有被清除，成纤维细胞就会侵入、增生，产生新的基质蛋白，使富含纤维素的渗出液变成瘢痕。

　　花生四烯酸代谢在IPF的纤维化反应中也起重要作用。白介素对成纤维细胞和其他间质细胞产生直接的影响，刺激成纤维细胞释放趋化因子、促进细胞增殖和胶原合成。肺泡修复的一个重要特征为肺泡基底膜的上皮重新形成。为完成这一过程，Ⅱ型肺泡上皮细胞增生、最终基底膜表面修复、局部渗出液机化。这一过程无疑是在角化细胞生长因子和肝细胞生长因子的影响下发生的，这两种因子调节上皮细胞的增生和移行。

　　在IPF的形成过程中，上皮细胞缺失，肺泡塌陷，当累及大量肺泡时便形成团块状的瘢痕。

　　二】、发病机制

　　肺活检标本的组织学对排除其他诊断及纤维化和炎症程度的定量是很重要的。IPF的主要病理学特征包括肺泡间隔(间质)和肺泡不同程度的纤维化和炎症。因为许多炎症性肺疾病可有相似的表现，所以必须排除肉芽肿、血管炎、无机肺尘埃沉着病或有机肺尘埃沉着病。IPF的病理改变是多种多样的，且呈片状分布，多位于肺外周(胸膜下)。即使在严重病变的肺叶，有些肺泡也可免于受累。在疾病早期，肺泡结构可保持完整，但肺泡壁水肿增厚、间质内炎症细胞聚集，以单核细胞为主(如淋巴细胞、浆细胞、单核细胞、巨噬细胞)，但也可见散在的多核中性粒细胞和嗜酸细胞。

　　疾病早期阶段，可见肺泡巨噬细胞呈灶性聚集，中度或进展期IPF的肺泡内巨噬细胞缺如。随着疾病进展，慢性炎症浸润愈来愈不明显，肺泡结构被致密的纤维组织代替，肺泡壁断裂破坏，导致气道囊性扩张(蜂窝肺)。疾病晚期，肺间质内大量肺胶原、细胞内基质、成纤维细胞、炎症细胞很少甚至缺如。病程较长者，可见肺泡上皮增生、鳞状化生。有些病人可发生平滑肌反应性增生，肺动脉扩张，继发性肺动脉高压等改变。气道可发生扭曲变形，导致“牵拉性支气管扩张”。如吸烟的IPF患者可见肺气肿改变。依据蜂窝囊腔周围是否存在纤维组织可区分肺气肿和蜂窝肺。

　　弥漫性肺泡损害不是早期IPF的特征，也可见于许多其他肺疾病，如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、吸入性肺损伤、放射性肺损伤、药物性肺损伤、胶原血管疾病、感染等。

　　以前曾主观地将IPF分为几个病理亚型，认为脱屑性间质性肺炎(DIP)和普通型间质性肺炎(UIP)是IPF不同病程阶段的病理类型。而根据美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)对IPF的诊断提出了崭新的国际共识：将UIP归结为IPF的特异病理表现，而DIP、呼吸性支气管炎性肺病(RBILD)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)、急性间质性肺炎(AIP)、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)均不属于IPF。

　特发性肺纤维化预防

  　 1、由于本病的病程缓慢，医务人员应认真检查，明确诊断。

　　2、要鼓励患者树立战胜疾病的信心，积极配合治疗。

　　3、加强体育锻炼，增强抗病能力，冬季应注意保暖。

　　4、注意调剂饮食，增加营养;吸烟者必须戒烟。

　　5、应鼓励病人参加肺康复锻炼项目如每天散步、踩固定脚踏车等，虽不能增加肺活量，但可以改变活动耐受性，使呼吸困难症状减轻，改善生活质量。

　　特发性肺纤维化鉴别

　　1、在胶原血管性疾病(如风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，进行性系统性硬化症和糖尿病)，尘肺(如石棉肺)，放射性损伤以及某些药物引起的肺疾病(如呋喃妥因)可出现相同类型的间质炎症和纤维化.然而，在上述情况下，这种病变类型不能称为，因其仅限于特发性损害而与其他疾病损害无关.

　　2、尚需鉴别的情况包括脱屑性间质性肺炎，呼吸性细支气管相关的间质性肺疾病，无法分类或非特异性慢性间质性肺炎，特发性阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎，过敏性肺炎和肺嗜酸细胞性肉芽肿.

　　特发性肺纤维化检查

　　传统的实验室检查对IPF无特异性。60%～94%的患者血沉增高。10%～20%的患者循环抗核抗体或类风湿因子阳性;50%～67%的患者可查到循环免疫复合物。这些指标与疾病的范围和活动无关，也不能预测治疗反应。

    1、胸部放射学 

95%IPF患者的胸片表现异常，最常见的为肺容积减小，双下肺网状或网状结节状浸润影。病变往往呈弥漫性，单侧病变相当少见。浸润影分布在外周或胸膜下的肺组织。随着病程进展，病变扩展至肺尖，肺容积进行性减小。如果胸片上存在直径为3～5mm的透光区(蜂窝囊腔)提示纤维化、肺泡结构破坏，该种病变治疗反应差。个别患者可见间质浸润灶、肺泡不透光区(毛玻璃样变)、蜂窝肺。胸腔积液或胸内淋巴结增大极少见。传统的胸片不能将肺泡炎与肺纤维化区别开来，不能准确地估计预后或激素的治疗反应。对胸片异常而无症状或有轻微症状而胸片正常的患者均应全面检查，尽早发现以期尽可能逆转IPF的进程。

　　2.高分辨CT扫描。

高分辨CT(HRCT)扫描对显示1～2mm的肺实质比胸片更敏感，且对明确IPF具有特异性。HRCT扫描属非侵入性检查，且对病变的范围和性质提供有用的价值。IPF的肺部病变呈片状，也可为肺外带(胸膜下)和双肺底的不典型病灶。在HRCT上，IPF的病变特点为局部肺泡不透光区(毛玻璃样变)、囊性空腔、支气管充气征、胸膜表面粘连、支气管或肺血管呈不规则或增厚。其中以毛玻璃样变、网状或蜂窝状病变为主要表现。大多数IPF患者的病变呈混合性。这些表现与其组织病理学改变有关。毛玻璃样变是肺泡被模糊的血管影代替所形成的阴影，这些不透光的肺泡区(毛玻璃样变)与细胞活检标本(活动性肺泡炎)相关。网状病变的特征是交叉线或粗线，反映纤维化;小蜂窝囊腔(<5mm)为肺泡间隔、肺泡管和肺泡的炎症。HRCT上支气管充气征代表被纤维化的肺组织包围着的扩张的支气管(直径1～2ram)。大于5mm的囊性病灶与开胸肺活检时见到的蜂窝肺相一致。对于终末期的IPF，HRCT和病理检查一样均可显示扩张的支气管、明显减小的肺容积、扩张的肺动脉等解剖结构的改变。吸烟的IPF患者可显示肺气肿(尤其是肺上叶)。

　　HRCT不能完全确定治疗反应和预后评估。但广泛毛玻璃样浸润和小蜂窝状改变可预示经激素治疗后肺功能参数的改善(FEV1、FEV1%、DLCO)。相反，蜂窝囊状改变表明对激素治疗无反应或反应很小。肺部以网状病变为主的患者仅少数对激素治疗有反应。系列的HRCT表明毛玻璃样改变既可随着治疗好转，也可进展至网状改变(对治疗无反应的患者)。网状改变往往提示治疗失败或疾病进展，而蜂窝状改变几乎总是和病情进展或治疗无反应相关。所以，HRCT为IPF提供了有用的临床和预后信息，然而要进一步确定IPF的预后或治疗反应，仅靠HRCT还不够，还需要其他检查。

　　3.肺功能检查和运动试验

　　(1)肺功能检查

IPF特征性的生理改变包括肺容积减小(例如：VC、TLC)、弥散(DLCO)降低和低氧血症(休息和运动时)。

　　呼气流速(一秒钟用力呼气容积/用力肺活量即FEV1/FVC)往往增大。弥散降低，肺容积增大，表明除肺纤维化外还存在肺气肿。若肺量计或流速-容积曲线提示在潮气量减少的基础上呼气流速正常或增大，应怀疑IPF。更复杂的检查包括肺容积、弥散(DLCO)及心肺运动试验，这些检查比肺量计更敏感，且有助于监测病情。DLCO是最敏感的基础肺功能参数，即使在肺容积正常时，DLCO就可降低。DLCO也是直接测定肺血管的参数，若DLCO降低反映肺泡壁毛细血管单位丧失。DLCO可以用肺容积(VA)来校正，产生DLCO /VA之比，但组织病变程度与DLCO的相关性比DLCO/VA好。

　　肺功能检查对评价病变范围和评估疗效是很有价值的。肺功能的特殊检查与组织学发现或治疗反应之间的关系已经明确。肺容积减少(低于60%预计值)提示预后和治疗反应差，但也有例外。DLCO降低或严重受损，死亡率增高，DLCO低于45%预计值的患者，其3年死亡率大于50%。总肺容积改变和组织学、预后、存活率之间无相关性。对某一个患者而言，没有生理学的指标可以将肺泡炎与纤维化区分开来，也不能预计潜在的治疗反应。但治疗后连续一系列的生理学指标还是很有价值的，若激素治疗3个月后仍无反应，则提示继续应用激素病情改善的可能性很小。

　　(2)运动试验气体交换异常

(如低氧血症或肺泡-动脉的氧压差增大)：是IPF的标志，85%IPF患者静息下肺泡-动脉氧压差[P(A-a)O2]增高，运动时增高更明显，运动所致的肺泡-动脉氧压差[P(A-a)O2]变化与生理异常的相关性比肺容积或DLCO好。

　　运动试验为病变程度提供了一个客观的、可重复的指标。典型的变化包括运动耐力明显受限、[P(A-a)O2]增大、呼吸性碱中毒、氧耗量降低、无效腔通气量(VD/VA)增大、一定的氧耗水平时每分通气量增加、脉搏增快。运动时所测定的一系列气体交换指标是监测病情的最敏感指标。运动试验(尤其是动脉插管)费用昂贵，技术要求高，且该检查一般有痛苦，老年人或衰弱的病人较难接受。对他们可采用不太标准的运动试验(6min步行试验)。耳或手指血氧饱和度结果虽不如直接测动脉血气精确，但病人较易接受。尽管6min步行试验的检查应用受限，但它作为疾病进展或缓解的定量指标还是可以接受的。更复杂的检查如肺顺应性或压力-容积测定有助于评价病变的范围，但它们属于侵入性检查，专业要求高，不适于许多肺功能室应用。

　　4.临床-放射学-生理学评分 

临床-放射学-生理学评分(CPR)系统是将临床、放射学、生理学变成一个复合分数，七个变量包括运动时气促的程度、胸部X线表现、肺容积、肺活量、DLCO、静态P(A-a)O2和动脉氧饱和度。CPR分数对疾病程度的评价已逐渐精确。不同体重时的每一个变量允许决定一个分数来给疾病的程度分级。开胸肺活检证实CPR分数与病理生理学改变的相关性比其中任何单个指标的相关性都好。CPR分数不代表疾病的活动性，但可为疾病的范围和程度提供一个客观的指标，在系列评价疾病的缓解程度时很有用。因为HRCT评分与病理的相关性比胸片高，所以我们采用校正的CPR评分代替一般胸部HRCT，但不容乐观的是该评分系统尚缺乏有效的前瞻性研究。

　　5.支气管肺泡灌洗 

在阐明促使IPF炎症反应的重要免疫因子的作用方面有极大的帮助，这些免疫因子来源于IPF。的炎症反应。多核中性粒细胞(PMNs)增高、中性粒细胞产物、激活的肺泡巨噬细胞、肺泡巨噬细胞产物、细胞因子、生长因子和免疫复合物增高。尽管BAL的价值是作为一种研究工具，但它也有一定的临床价值，67%～90%的IPF患者BAL中PMNs增高或嗜酸细胞增高(或两者兼有);BAL中嗜酸细胞增高的患者，有些预后差。不足15%的IPF患者BAL中淋巴细胞增高，这类患者较少发生蜂窝肺，对激素治疗反应好。但对IPF的分期或监测病情，BAL的临床价值有限。BAL及系列支气管活检不能作为诊断和评价工具。

　　6.放射性核医学显像

 肺代谢显像肺上皮细胞通透性测定 67Ga肺扫描可作为鉴别肺泡炎的一种辅助方法，因为激活的巨噬细胞和其他炎症细胞有助于摄取67Ga。IPF、结节病和各种炎症性疾病肺内摄取67Ga增多，与肺活检标本的病变部位有较强的相关性。然而，即使是十分仔细地定量(对数计算很困难)，67Ga扫描也不能预测治疗反应和临床病程，且费用昂贵，检查繁琐(扫描要在注射48h后进行)，病人和工作人员都要遭受放射线的辐射。尽管人们一开始对67Ga扫描的热情很高，但它在IPF的分期和病情监测方面仍没有多大价值。

　　其他的放射性核素扫描也曾用于评价IPF的活动性。正电子发射扫描(PET)显示活动性肺间质疾病的病人对乙三胺戊醛酸(DTPA，一种测量肺泡上皮通透性的物质)的清除率增加、18F-脱氧葡萄糖代谢水平增高、铁蛋白(一种测量肺毛细血管通透性的物质)经肺毛细血管通透率增高。有研究表明，Tc-DTPA清除率增高或18F-脱氧葡萄糖代谢水平持续增高预示临床病情恶化。99mTc-DTPA气溶胶吸入扫描测定肺泡上皮的通透性，可作为肺部炎症的定量指标。但是，PET检查操作复杂，费用昂贵，尚需进一步研究观察。

　　7.肺活检

 IPF的最佳活检方法尚有争议。外科肺活检(开胸或经胸腔镜)被认为是诊断的&ldquo;金标准"。对门诊病人可经柔韧的纤维支气管镜肺活检(IBLR)，其死亡率低。对间质性肺疾病患者行TBLR应在开胸或经胸腔镜肺活检之前进行。TBLR可以明确除IPF外的大量特异性诊断(嗜酸细胞肉芽肿、结节病、恶性肿瘤、过敏性肺炎、感染、闭塞性细支气管炎、嗜酸细胞性肺炎、肺泡蛋白沉积症等)。因为TBLR所取的组织标本较小(2～5mm)，不能明确纤维化的程度。当TBLR不能明确诊断时，应经电视胸腔镜肺活检以除外非特异性疾病。

　　外科肺活检(如开胸或经电视胸腔镜)能更精确区分炎症和纤维化的范围。对肺泡炎症(肺泡炎)的活动程度和末期肺纤维化(蜂窝肺)有一定的诊断价值。若要取得肺部有代表性的标本，应至少在两个不同的部位活检，一般应避免在最严重的病变区域取活检，应在中度受累和未受累的区域取标本才能确定疾病类型和进展程度。在同侧肺的上叶或下叶取2～3块组织标本，应避开肺尖或中叶，因为非特异性瘢痕或炎症常常累及这些部位。

　　即使进行了外科肺活检，由于叶与叶(甚至同一叶)纤维化程度的变化，不同的IPF病人也难于评价其预后。半定量评分系统和形态测定分析技术已用于更精确的评价纤维化和炎症的程度。这种复杂的评分系统可对纤维化程度、细胞构成、炎症范围和特殊部位(肺泡壁、肺泡腔、气道)的纤维化过程进行全面分级。一定的组织学特征(如肺泡壁化生、平滑肌和血管改变)与蜂窝肺和纤维化病变相关。现提倡把新生的结缔组织与终末期纤维化(蜂窝肺改变)区别开来。但所存在的难题是即使最有经验的病理学专家，不同的人所观察的结果存在很大的差别。用如此复杂的评分系统是否能提高肺活检对疾病预后的评估价值，目前尚没有这方面的研究。

　　灵活选择活检的方法是合理的。决定什么时候进行肺活检合适，目前尚无定论。大多数病人应进行外科开胸肺活检，电视胸腔镜肺活检也可考虑，其与开胸肺活检手术相比死亡率低、胸腔引流时间短、住院天数少。对进行外科手术有较大风险的病人(如年龄大于70岁，极度肥胖，伴有心脏疾病，肺功能严重受损)，当其他特征符合IPF时，也可考虑采用纤支镜下经支气管肺活检。