Leber遗传性视神经病变

    一、症状

    该病遗传共性为母系遗传和倾向于男性发病，临床上一般可分临床前期、急性期和亚急性期、慢性萎缩期。其特征呈无痛性视神经病变，急性期视力可急剧下降至仅见指数。视力虽不同程度减退，大多数(占98%)在0.1左右，很少有全盲者。自发视力恢复可存在，特别是见于儿童期发病，更与不同位点突变有关。视盘充血，盘周有毛细血管扩张及神经纤维肿胀，视网膜动静脉不同程度迂曲扩张。视野异常可有各种类型，以中心暗点和旁中心暗点最多见。色觉障碍常见为后天获得性，病情好转，色觉障碍也随之好转，常以红绿色盲多见。对家系中未发病者，如检查发现色觉障碍，视力虽无变化也应随访。LHON早期是视网膜受累，其后继发视神经病变，称为视神经网膜病(neuroretinopathy)。VEP检查有助于了解视功能的状况，对亚临床或隐匿性病例更有特殊诊断价值。

　　1.显性遗传性视神经萎缩(dominant optic atrophy) 较为少见，是一种视神经的生活力缺失(abiotrophy)。多发生于10岁以前，多数在4～6岁开始发生双眼中等程度的视力障碍，大约40%的病人视力在0.3以上，仅15%视力损害较重，低于0.1以下。据统计未见有视力降至手动及光觉者。

　　外眼及眼前节正常。眼底表现为视盘颞侧轻微苍白，少数视力障碍严重者，可伴有眼球震颤。视野检查可查见中心、旁中心或哑铃型暗点。白色周围视野正常，但因病人有蓝色盲，因此蓝色周围视野反较红色视野为小。利用图形及闪光VEP检查，可查出病人的VEP振幅较低，峰潜时延长。

　　2.隐性遗传性视神经萎缩(recessive optic atrophy) 更为罕见，多在出生后或3～4岁以前发病，因此又称为先天性隐性遗传性视神经萎缩。半数以上的病人父母有血缘关系。病人视力多有严重损害或完全失明，并有眼球震颤。如果能查视野，可见视野缩小及旁中心暗点。眼底表现视神经全部萎缩、凹陷和视网膜血管变细。因此，有时易与毯层视网膜变性相混淆，但ERG可作鉴别：本病ERG正常，而毯层视网膜变性者ERG熄灭。

　　LHON家系成员可表现有其他的神经异常，如外周神经病变、头痛、偏头痛、智力障碍、震颤、癫痫、耳聋、脊髓后柱受累、小脑性共济失调、运动失调、肌张力障碍、膀胱无力征等，其他尚可见心脏传导障碍，多发生在11778位点突变;3460位点突变者易患预激综合征。在LHON家系中可见有类似多发性硬化的脱髓鞘疾病。临床上有报道在发生视神经病变的同时可见与多发性硬化(MS)相符的症状和体征。这些患者的脑脊液及磁共振成像检查可发现多发性硬化的典型表现，人群调查中未显示在多发性硬化患者中mtDNA突变发生率有所增加，看来该两病之间并不一定有联系，但可合并发生。MS患者如合并LHON位点突变，其视神经炎的预后会更差。尚可见有些合并严重神经系统异常的LHON，被称为Leber综合征。如视神经病变尚有运动失调、痉挛、精神障碍、骨骼肌异常、急性婴儿脑病发作。

　　有人认为该病原发于视网膜血管的改变而称为“毛细血管扩张性微血管病变”，此种微血管病变在发病前即可出现，因此对该病家族成员应仔细地追踪检查眼底。Smith认为早期可有视盘周围毛细血管扩张性微动脉血管改变，视盘周围视网膜神经纤维层肿胀和视盘无渗漏三联征。慢性期则逐渐视盘色淡甚至苍白。

    二、诊断

　　主要根据病史、临床表现以及mtDNA实验室检查结果判定诊断。

　　一、发病原因

　　目前线粒体DNA的位点突变被认为是LHON的特异性病征，国外已报道25个位点突变，一般公认原发突变位点有11778(G→A)占40%，3460(G→A)占6%～25%和14484(T→C)占10%～15%3个，可单独致病，未在正常人群中发现。1991年Huoponen等首先在N41基因发现3460位点突变，次年1992年John等发现14484位点突变。我国LHON11778位点突变占66%，但罕见。现认为位点突变与LHON密切相关，亦有少数4146及14459位点突变被认为是与LHON相关的主要致病性突变。

　　二、发病机制

　　LHON继发位点近年来有增多的趋势，已达22个，虽然它们在LHON患者中发生率比对照组中高，但在对照家系中也存在，一般认为可能为多态性，母亲发现有异质性，且单独存在时不患病。有人认为继发位点不能改变该病的表现，但也有人认为可增强表型表达的可能性，可起媒介作用或有低危险性。

　　预防：戒烟、戒酒或许有效，对女性患者如已证实为女性携带者，应进行产前检查，以利优生。

　　临床上诊断后段缺血性视神经病变常不易，多数系推测，与球后视神经炎难以鉴别，有认为眼血流图异常或头颅CT证实有脑梗塞区等可作为参考。

　　1. PCR-SSCP分析 是检测mtDNA 片段序列变化或突变的一种简单而灵敏的基因突变的筛选方法，并有不少改良的方法。对病史已明确的LHON进行mtDNA分子遗传学检测较易获得阳性结果，MaeⅢ识别终点的产生提高了诊断精确度，可避免假阳性或假阴性。

　　2.脑脊液免疫球蛋白及细胞学检查。

　　3.眼底荧光血管造影(FFA) 在急性期视盘呈强荧光，血管高度扩张，视盘黄斑束毛细血管充盈、延缓缺损等，FFA检查可早期发现有发病可能的患者及携带者，因此可用于遗传咨询，对无症状而有轻微血管改变者，有可能在数年后发病。

　　4.脑诱发电位(EPS)以及头颅CT，MRI检查 部分病例可发现与多发性硬化相符的情况。

　　5.视网膜电图(ERG)检查 可用于鉴别诊断。