遗传性铁粒幼细胞性贫血

      一、症状

　　早期症状为软弱，乏力。贫血多为中度，但差别很大，甚至有的亲属中贫血程度也不相同。有的成员贫血很轻，不做家系调查可能漏诊。

      二、诊断

　　根据本病的特点，一般不难作出铁粒幼细胞贫血的诊断。

　　一、发病原因

　　1.X染色体伴性遗传 这种方式是最多见的类型。患者大多为男性。女性携带者由于正常的等位基因抑制了病态基因的表达，红细胞的异常较少，因而这种家族中只有男性出现贫血，女性携带者一般无贫血，但红细胞群常呈明显的双相性。还有的家族中子代只有女性患病，可能为X连锁显性遗传，因男性不能生存，而无男患者出现。目前在X伴性遗传方面尚未完全定论。

　　2.常染色体遗传 有些家系表现为父子间的垂直遗传，另有些家族发现兄弟姐妹之间同患本病，且程度也相同，提示遗传方式为常染色体隐性遗传或常染色体显性遗传。

　　二、发病机制

　　在红细胞的线粒体中，作为卟啉生物合成的第一步，甘氨酸与琥珀酸辅酶A结合成δ-氨基γ酮戊酸(ALA)。吡哆醇(维生素B6)则在体内转变成具有生物活性的5-磷酸吡哆醛(PLP)，后者作为ALA合成过程不可缺少的辅酶参与这一反应。有证据表明本病的发生是由于这一生化过程存在着遗传缺陷，而各家族的生化缺陷不一定相同。

　　部分病例提示有ALA合成酶的缺陷。部分病例ALA合成酶活性低下，当用吡哆醇治疗后该酶的活性恢复，甚至高于正常。该反应类似维生素B6缺乏症，但患者并无饮食缺乏或代谢缺乏的证据，且治疗剂量需大大超过1.5～2 mg/d的生理需要量，疗效常仅为部分有效。近来有报道在一家族中确认了一个导致氨基酸改变的ALA合成酶基因的点突变。现已明确该基因位于Xp11.2上。这一家族是X连锁吡哆醇治疗有效的铁粒幼细胞贫血,在对其中2例男性患者和1位女性携带者进行DNA序列分析证明，在核苷酸1215(外显子8)中鸟嘌呤取代了胞嘧啶，导致在ALA合成酶的氨基酸残基388中由丝氨酸替代了苏氨酸，而该残基靠近与PLP结合的赖氨酸。在表达中发现突变酶的活性较野生型减低，两患者该酶的衰减相似，提供吡哆醇后酶活性的表达也相似。这一突变导致了ALA合成酶活性中心的结构改变，在本病中成为一个基本缺陷。另有报告一例X连锁铁粒幼细胞贫血者与磷酸甘油激酶异常相关，该酶基因定位于Xq13，然而限制性DNA酶切反应却未见异常。血红素的合成不仅依赖于ALA合成酶的活性正常，而且依赖于对该酶正常地调节和输送至线粒体中。关于血红素合成中其他步骤异常的文献报道较少，个别病例红细胞内游离原卟啉(FEP)的浓度增加，提示血红素合成酶(即亚铁螯合酶)有缺陷，但也可能是线粒体内铁沉积所致。少数患者红细胞内粪卟啉(FEC)增多而FEP显著减少，提示粪卟啉氧化酶系统有缺陷，可能为线粒体基因发生突变。

　　建立遗传咨询,严格婚前检查,加强产前诊断,从而减少患儿的出生。

　　但需与特发性及继发性的铁粒幼细胞贫血相鉴别。因此，必须根据详细的病史与体检综合考虑，以及进行家族调查。另外本病需与地中海贫血鉴别。而地中海贫血患者可同时伴发铁粒幼细胞贫血。由于珠蛋白合成显著减少，多余的血红素可反馈抑制ALA合成酶，导致铁粒幼细胞贫血。

　　1.外周血 贫血的程度差别很大，血红蛋白减低大多较明显。低色素性贫血的特征很明显。平均红细胞体积(MCV)大多降低，少数正常，个别增高。血涂片红细胞形态常呈双向，即可见形态正常和不正常的两类细胞。红细胞明显大小不均;异形、靶形、椭圆形和点彩红细胞增多。网织红细胞正常，偶见增高。白细胞及血小板数正常。红细胞的渗透脆性呈明显不一致性，可增高亦可降低。

　　2.骨髓象 骨髓中红系细胞过度增生，铁染色显示含铁血黄素显著增多，铁粒幼细胞增至80%～90%，并可见到约10%～40%的环形铁粒幼细胞，后者大多为中晚幼红细胞。血涂片中亦可发现铁粒幼细胞。偶尔出现巨幼样红细胞，可能为伴有叶酸缺乏。

　　3.血清铁大多增高，铁饱和度常显著增加，铁动力学研究通常显示血浆铁清除率加快，为正常的1/4～1/2;铁利用率减低，约为正常的1/5～1/3。肝活检显示铁质沉积，不输血者之肝脏也可有同样的改变，常伴无症状的细小结节状肝硬化，与遗传性血色病的肝脏病变很相似。

　　4.红细胞内FEP减少或在正常下线，红细胞内FEC大多正常。吡哆醇治疗无效的病例，FEC可很高，而FEP显著减少。

　　5.51Cr测出的红细胞生存时间正常或稍缩短，红细胞平均寿命40～100天。

　　6.尿酸(4，8-二羟基喹林甲酸)和(或)犬尿喹啉酸的排泄增加，表示色氨酸的代谢异常。