胰腺囊性纤维性变

　　一、症状

　　开始出现症状都在一岁之内。由于胰腺发生囊性纤维性变，使胰腺的分泌量及含酶浓度显著降低。有些病例在新生儿期就有大量粪便，胎粪可呈黏稠胶状如油灰样的黑色物质，与肠壁紧密黏着，引起胎粪性肠梗阻或腹膜炎。有些则到数月后才出现显著脂肪泻。患儿的食欲良好，虽然摄入足量的膳食，体重仍不增加，生长缓慢。粪便的量多，不成形，臭味特重，每天3～6次。有些患儿可发生肝硬化，并继发低蛋白血症、水肿、贫血、眼干燥症及维生素K缺乏症。

　　患儿经常有呼吸道感染，反复发作，终至形成慢性支气管炎、支气管肺炎或支气管扩张症，严重者发生气胸或咯血。晚期常见呼吸衰竭、肺心病及心力衰竭。

　　患儿的汗液、泪液及唾液内的钠和氯化物含量增多。出汗时，水及电解质大量丢失，易致虚脱。

　　临床上有消化道吸收不全及慢性呼吸道疾病同时存在的病例，就应考虑此病的可能，以下几点可以作为诊断的重要线索：

　　1.90%的病例有胰腺功能不足所致的脂肪泻及营养不良。十二指肠液中各种酶缺乏，胰蛋白酶缺乏。

　　2.阻塞性肺气肿及双肺慢性支气管肺炎，且反复发作。

　　3.汗液内氯化物及钠明显增高。

　　4.有家族史。

　　5.有肝硬化、门脉高压。

　　肝穿活检为胆汁性肝硬化及胆结石形成。

　　二、诊断

　　1.十二指肠液中胰蛋白酶等各种酶成分缺乏，对诊断有重要意义。

　　2.汗液中氯化物和钠的浓度显著增高，正常汗液氯化物浓度4～60mmol（平均27mmol）；钠离子10～80mmol（平均52mmol）；而胰腺囊性纤维性变病人氯化物达50～160mmol（平均106mmol），钠浓度为80～190mmol）。测定汗液中氯化物和钠的浓度，已作为胰腺囊性纤维性变的诊断方法之一，正确率达99%。

　　3.家族中有患此病者，对本病的诊断也有帮助。

　　4.结合X线检查、钡餐以及组织形态学检查不难做出诊断。

　　一、发病原因

　　病因尚不十分明确，通常认为系基因缺陷性、常染色体隐性遗传性疾病，由单基因或多基因异常突变所致。常染色体隐性遗传只有致病基因在纯合状态下(rr)才发病，在杂合状态(Rr)由于有正常的显性基因R存在，所以致病基因r的作用不能表现出来，但这样的个体虽不发病，却能把致病基因r传给后代，成为携带者。具有遗传因素的后代，胰腺囊性纤维性变的发生概率高达25%，男女总概率相等。本病几乎可占尸检的2%～4%。

　　二、发病机制

　　1.发病机制 胰腺囊性纤维性变主要是胰腺外分泌功能障碍，引起的电解质紊乱、营养不良，以多个器官的分泌失调、黏液积聚和阻塞为特征的临床综合征。所波及的器官较多，表现的症状复杂，难以为简单的机制所能概括。有认为系机体内的钙离子运输出现障碍，大量的钙离子积聚在细胞浆和线粒体内，并使细胞膜钠泵功能失控，钙离子回吸收下降。高浓度的胞浆内钙离子将影响糖蛋白的转录，使其黏液糖蛋白模式发生改变，因而改变了外分泌腺分泌黏液的凝胶-溶胶状态，致其黏稠度增高，继发多器官(胰腺、肝胆、肺、小肠)的管道系统排泌障碍、堵塞。

　　1944年Farber报道胰腺分泌减少和胰酶(淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶)缺乏，早期出现蛋白质和脂肪的消化与吸收障碍;并可使胎粪变成稠厚的胶样物质，造成回肠被灰白色胎粪块堵塞。约10%～15%胰腺囊性纤维性变的婴儿可发生胎粪性肠梗阻。后者将可继发肠扭转、肠坏死、肠穿孔、胎粪性腹膜炎。

　　在肝胆系统由于胆汁黏稠和排泌异常，出现胆汁性肝硬化和胆结石，因而继发门静脉高压症、脾大、脾功能亢进、腹水、黄疸、上消化道出血等。

　　由于支气管内黏液黏稠，黏液的构成和物理化学异常，黏液不易排出，产生支气管梗阻、支气管炎、支气管周围炎、阻塞性肺气肿、支气管扩张、肺功能不全，直至肺源性心脏病等一系列胰腺囊性纤维性变的呼吸系统病变。

　　电解质紊乱除消化不良因素之外，病人汗腺分泌过量的氯化物及钠，致使机体丢失较多的盐类，为引起电解质紊乱的重要原因之一。据报道胰腺囊性纤维性变病人汗腺的氯化物及钠的浓度比常人高2～5倍，其浓度为氯化物50～160mEq/L(正常平均27mEq/L);钠为80～190mEq/L(正常平均52mEq/L)。汗腺内氯化物及钠浓度增高的机制尚不清楚。

　　2.病理改变

　　(1)胰腺：胰腺纤维化、变硬，表面不规则。胰腺腺泡及腺管被不定形的富含钙质的嗜伊红性物质所堵塞，腺泡周围有慢性炎症反应，间质广泛纤维化逐渐取代胰腺小叶，导管呈囊性扩张，实质细胞萎缩或消失，胰岛细胞基本正常。但胰腺病变程度并非与病情成比例。

　　(2)肺：由于气管、支气管内大量黏稠的黏液滞留，其黏膜的纤毛受破坏;气管、支气管、细支气管呈阻塞性改变，周围有炎症反应;可同时存在肺大疱及肺不张的病理变化。

　　(3)肝胆：肝脏表面呈小的凹陷性或弥漫性硬化病变，小胆管黏液性阻塞及局限性胆汁性肝硬化是胰腺囊性纤维性变在肝脏的特征性表现。镜下所见肝的正常组织结构破坏，胆小管被嗜伊红物质所堵塞，其周围有炎症反应、纤维组织和胆小管增生，肝小叶被纤维组织所包围，形成多叶性胆汁性肝硬化及肝内胆管结石。胆囊壁萎缩内有浓稠的白色胆汁，常合并胆囊结石。

　　(4)肠道：小肠也存在胰腺囊性纤维性变的特殊性表现。十二指肠腺体扩大，腺上皮细胞呈扁平状，十二指肠肠腔内有黏稠的分泌液。小肠黏液腺的杯状细胞数量虽并未增加，但肠腔内仍存在浓厚的分泌液。除肠道的形态学变化外，尚发现肠黏膜内有些细胞的胞浆内酶活性降低，苯氨基丙酸和氨基醋酸的吸收减少。

　　(5)其他：异常的黏液分泌物可引起附睾、输精管、精囊、输卵管等生殖器官各种管道的堵塞;子宫颈黏液腺扩张，宫颈口被黏液堵塞。

　　其他如汗腺、腮腺等非分泌黏液性分泌腺体，并无病理学上的改变。然而其分泌液中的钠和氯离子浓度却显著升高。

　　一、预防

　　本病暂无有效预防措施，早发现早诊断是本病防治的关键。

　　二、预后

　　若听其自然，大都在婴儿时期死于肺炎或右心衰竭。如早期治疗预后较好。

　　1.十二指肠液中胰蛋白酶等各种酶成分缺乏，对诊断有重要意义。

　　2.汗液中氯化物和钠的浓度显著增高，正常汗液氯化物浓度4～60mmol（平均27mmol）；钠离子10～80mmol（平均52mmol）；而胰腺囊性纤维性变病人氯化物达50～160mmol（平均106mmol），钠浓度为80～190mmol）。测定汗液中氯化物和钠的浓度，已作为胰腺囊性纤维性变的诊断方法之一，正确率达99%。

　　3.家族中有患此病者，对本病的诊断也有帮助。

　　4.结合X线检查、钡餐以及组织形态学检查不难做出诊断。

　　十二指肠引流液中胰酶水平低下，尤其是胰蛋白酶的缺乏具有诊断价值。粪便中有较多脂肪滴。约有20%～30%病人的糖耐量试验异常。

　　病人汗液内氯化物及钠的浓度高于正常人2～5倍(正常Na+10～80mmol/L;Cl-6～60mmol/L)具有显著诊断意义，其确诊率可达99%。汗液试验(sweat test)是对胰腺囊性纤维性变的主要诊断方法。如毛果芸香碱电离子透入法汗液试验，在婴儿大腿或小儿前臂屈面作测试区。先用蒸馏水洗净擦拭干。将0.2%硝酸毛果芸香碱2ml滴于5.08cm2的纱布，将其置于4.6cm2大小的正铜极上;用同样大小的纱布滴以0.9%氯化钠溶液2ml，置在负铜极上。用橡胶带将正、负极分别固定于测试区及其对侧皮肤，连接导线。于10～20s内通电至4mA，持续5min，移去电极和纱布。再用蒸馏水洗净擦干测试区皮肤，用不含钠的一张5.08cm2纱布，称重后置于测试区皮肤并盖以6.36cm2的胶布，再用防水胶布粘贴紧，防止汗水蒸发。留置30～40min后，纱布再次称重，两次重量差即为所集汗液(约100～600mg)。用蒸馏水洗出纱布内汗液，然后以滴定法测量氯离子水平;火焰光度计测定钠离子浓度。

　　1.影像学检查 腹部X线平片显示梗阻上端小肠扩张充气或有液平，胎粪中有散在的小气泡(肥皂泡征)，即为典型的胎粪性肠梗阻征象，为胰腺囊性纤维性变病人的重要依据之一。伴有胎粪性腹膜炎病人，平片上尚可见细条或斑片状钙化影。不完全性肠梗阻病人吞服造影剂后，造影剂呈节段或团块状分布，肠管粗细不均，小肠黏膜粗乱。

　　胸部X线平片可见局限性或较广泛的肺大疱、肺气肿、肺不张、支气管炎、支气管肺炎、肺脓肿、支气管扩张、肺纤维化改变。

　　B超和CT成像显示胰腺缩小、表面不均、广泛纤维化、胰腺导管囊状扩张。所见肝脏缩小、硬化、肝内胆管扩张伴结石。胆囊缩小、脾脏增大。

　　2.内镜检查 腹腔镜检查将可窥见胰腺变硬、纤维化、表面不规则结节状;脂肪变性引起的肝脏肿大，局灶性或弥漫性胆汁性肝硬化。

　　纤维十二指肠镜或可见食管静脉曲张，十二指肠液黏稠，ERCP造影显示胰腺管节段性囊状扩大。

　　直肠镜所见隐窝宽大、扩张，滞留较多的稠厚黏液。

　　3.病理学检查 现时影像学的进展，在B超或CT导引下作胰腺、肝穿刺活检，较为安全。显微镜下胰腺腺泡及腺管被嗜伊红物质所堵塞，周围纤维组织增生及炎症细胞浸润;肝组织呈胆汁性肝硬化病变和结石形成。