老年人药物性肝病

一、症状

　　有接受药物史。急性药物性肝病最为常见，以肝细胞坏死为主时，临床表现酷似急性病毒性肝炎：发热，食欲不振，乏力，恶心，黄疸和血清转氨酶升高(正常的2～30倍)，ALP和白蛋白受影响较小，高胆红素血症和凝血酶原时间延长与肝损严重程度相关。病情轻者，停药后短期能恢复(数周至数月)，重者发生暴发性肝功能衰竭，出现进行性黄疸，出血倾向和肝性脑病，常发生死亡。

　　以过敏反应为主的急性药肝，常有发热，皮疹，黄疸，淋巴结肿大，伴血清转氨酶，胆红素和ALP中度升高，药物接触史较短(4周以内)。

　　以胆汁郁积为主的药肝、有发热、黄疸、上腹痛、瘙痒、右上腹压痛肝大伴血清转氨酶轻度升高，ALP升高明显(2～10倍)，结合胆红素明显升高(34～500μmol/L)胆盐、脂蛋白、GGT及胆固醇升高，而线粒体抗体阴性。一般于停药后3月至3年恢复，少数出现胆管消失伴慢性进展性过程。而胆管损伤为不可逆，进展为肝硬化。

　　药物引起的慢性肝炎与自身免疫性慢性肝炎的临床表现相似，轻到无症状，而重到发生伴肝性脑病的肝功能衰竭，生化表现与慢性病毒性肝炎相同。血清转氨酶，GGT的升高，进展型导致肝硬化伴低蛋白血症及凝血功能障碍。

二、诊断

　　药肝的诊断可根据服药史，临床症状，血液肝功能试验，肝活检以及停药后的效应作出综合诊断。诊断药肝前应了解：①用药史：任何一例肝病患者均必须询问发病前3个月内服过的药物，包括剂量、用药途径、持续时间及同时使用的其他药物。②原来有无肝病，有无病毒性肝炎及其他原因肝病证据。③原发病是否可能累及肝脏。④以往有无药物过敏史或过敏性疾病史，除用药外，发现任何有关的过敏反应如皮疹和嗜酸性粒细胞增多对诊断药肝十分重要。

　　药物过敏反应所致肝病诊断标准：①服药后1～4周，出现肝功能障碍。②首发症状主要为发热、皮疹、皮肤瘙痒和黄疸等。③发病初期外周血嗜酸细胞上升(达6%以上)。④药物敏感试验(淋巴细胞培养试验，皮肤试验)阳性。⑤偶然再次用药时可再引起肝病，具①④或①⑤可以确诊，具①②或①③者可以拟诊。在疾病早期进行肝活检有助于鉴别病变类型和了解肝损程度。

　　一、发病原因

　　能引起不同程度肝损害的药物有数百种，其中以中枢神经系统作用的药物如氯丙嗪、安定;化学疗法药物如磺胺类、异烟肼、利福平，对氨基水杨酸等，抗生素：红霉素，苯甲异恶唑青霉素;抗病毒药：齐多夫定，解热镇痛药如吲哚美辛、保泰松、对乙酰氨基酚，水杨酸等，抗癌药如氨甲喋啶，6-硫嘌呤，5-氟尿嘧啶;其他如睾酮类，雌激素类，某些黄体酮避孕药，抗甲状腺药，以及某些中药如黄药子，苍耳子等也可造成药物性肝损害。

　　二、发病机制

　　1.发病机理

　　(1)药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用，此类与剂量呈正相关，潜伏期短，造成肝细胞坏死。可以预知。

　　(2)机体对药物的过敏反应或药物特异质反应生成中间代谢产物的过敏反应。其过敏性肝损害又可分为“郁胆型”肝炎和“肝炎型”肝炎，对肝脏损害程度与摄入药量无关，潜伏期多数较长，事前不能预测。此类有遗传倾向，可能由于遗传性酶缺陷的结果。

　　2.病理 药物性肝损害的程度差别很大，临床病理分型如下：

　　(1)急性型：

　　①肝细胞型：

　　A.肝炎型：轻者呈点状或灶状坏死，重者呈急性亚急性重型肝炎，见于四氯化碳，对乙酰氨基酚，异烟肼和氟烷等药物引起。

　　B.脂肪肝型：肝细胞脂肪性变，同时还可以有坏死，炎症和郁胆，见于大量静滴四环素门冬酰胺酶。

　　②肝内郁胆型：

　　A.单纯郁胆型：肝小叶中心区的肝内郁胆，一般无肝实质细胞损害，亦无炎症反应。见睾酮的衍生物，以甲睾酮所致的黄疸为多见，口服避孕药亦可出现黄疸。

　　B.郁胆伴炎症：毛细血管，肝细胞和星状细胞内有胆汁郁积，在小叶中心区更为显著，伴有汇管区炎细胞浸润及灶状坏死。代表性药物氯丙嗪。

　　③混合型：不少药物所致的肝损害不易明确分类。病理改变以肝实质损害为主，有灶性中央区，甚至带状或大片坏死等，有时可伴有轻度郁胆。

　　(2)慢性型：

　　①慢性肝炎型：有些药物可引起慢性活动性肝炎，其病理变化与自身免疫性活动性肝炎相似，包括肝小叶周围碎片状坏死，汇管区和肝小叶内炎细胞浸润，小叶界板破坏，纤维组织增生等。可并发亚急性重型肝炎的改变。见于异烟肼，磺胺、氟烷、丙基硫氧咪啶。

　　②肝硬化型：氨甲喋啶、无机砷剂、门冬酰胺酶等，可发生肝细胞脂肪变性，肝纤维化或门脉性肝硬化的病理改变。

　　③慢性郁胆型：肝脏病理显示毛细胆管内胆栓，肝细胞和星状细胞内胆色素沉着，小胆管增生和假小胆管形成。

　　④其他：长期口服避孕药引起肝脏结节增生性转变，导致良性肝腺瘤。睾酮的衍生物可导致良性和恶性肝肿瘤。保泰松、苯妥英钠引起肝脏肉芽肿。有些药物引起肝内静脉闭塞及肝静脉血栓形成。

　　一级预防：对既往有药物过敏史或过敏体质的病人，用药时要特别注意。对有药物性肝损害病史的病人，避免再度给予相同或化学结构相似的药物。对肝、肾病患者，营养障碍者，药物的使用和剂量应慎重考虑。

　　二级预防：病人在用药期间，特别注意监测血象，肝、肾功能。监视药物的副作用。

　　三级预防：停用可能引起药肝的药物。给予护肝和非特异性解毒治疗，防止肝功能衰竭和肝性脑病。

　　危险因素及干预措施：病人一旦出现发热、黄疸、纳差、乏力和血清转氨酶升高，立即停用有关药物。让患者卧床休息，合理营养，保证热量，维生素供给。给予护理和非特异性解毒治疗。严重肝损害和明显胆汁淤积者，可给予促肝细胞生长素和思美泰治疗。合并肝性脑病者，给予精氨酸和六合氨基酸治疗。

　　需鉴别诊断：病毒性肝炎，全身性细菌感染，术后肝内胆汁郁积，胆总管炎伴急性胰腺炎，胆管损伤，充血性心力衰竭，慢性肝病肝功能恶化。

　　急性过敏性肝损害时，白细胞数和嗜酸粒细胞数多增加，肝功能以血清转氨酶(ALT)，碱性磷酸酶(ALP)升高为本病特点。其次尚可有血清胆红质、亮氨酸氨基肽酶(LAP)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、乳酸脱氢酶(LDH)、血清胆汁酸浓度升高等。血浆白蛋白也可减少，尿三胆可呈阳性。

　　肝活检对某些疑难病例的确诊很有意义。