真性红细胞增多症

　　一、症状

　　本病起病隐匿，常有数月至数年的无症状期，常在血常规检查时被发现。有的病例在出现血栓形成和出血症状后才明确诊断。很多症状和体征与血容量和血液黏滞度增高有关。最早出现的症状常为血液循环障碍和神经系统方面的有关症状。主要临床表现有以下几个方面。

　　1.皮肤改变

有特征性。表现为皮肤变红，特别是颜面、颈部和肢端部位。黏膜充血，呈淡蓝色。Osler描述其症状为“夏日如玫瑰红，冬日如靛青蓝”。常见毛细血管扩张，齿龈出血和鼻衄。也见皮肤发绀、紫癜、瘀点、含铁血黄素沉积，酒渣和匙形甲。50%患者患有水源性瘙痒。可由沐浴或淋浴促发引起瘙痒，灼热或刺痒感。通常持续30～60min，与水温无关。也可发生与水无关的瘙痒。血中和皮肤中组胺增高。

　　2.神经系统

头痛最为常见，50%病人均有此表现，可伴头昏、眩晕和耳鸣、疲乏、健忘、肢体麻木、多汗等。严重者可出现盲点、复视和视力模糊等视觉异常。也可有心绞痛和间歇性跛行。少数患者以脑血管意外为首发表现就诊。该组症状主要是因红细胞数增加、全血容量增多和血黏度增高而导致的血管扩张、血流缓慢淤滞和组织缺氧引起的。

　　3.出血

发生率<10%，主要是由于血管充血、血管内膜损伤、血小板第3因子减少等，血小板功能紊乱及凝血机制异常导致出血倾向。常见为鼻出血、牙龈出血和皮肤黏膜上的淤点和淤斑。也可表现消化道出血，拔牙后出血、月经量多等。

　　4.组胺增高的表现

本症伴颗粒细胞增加，嗜碱粒细胞也增多，后者富含组胺。组胺释放增加可致消化性溃疡，故本病患者消化性溃疡发生率为10%～16%，较正常人高4～5倍，溃疡所致的上消化道大出血多见，可威胁生命。皮肤瘙痒也常见，40%发生在热水浴之后，10%可伴荨麻疹。

　　5.其他

本病因骨髓细胞过度增殖，使核酸代谢过高，血液尿酸浓度升高，少数病人可发生尿酸肾病，表现为尿结石和肾绞痛或痛风性关节炎症状。有些病人可发生胆结石、阻塞性黄疸和胆绞痛。最常见的体征是多血引起的面部、鼻、耳、唇、手掌和结膜充血，呈绛红色，如酒醉状。视网膜和口腔黏膜也显示充血。约70%以上患者动脉血压升高。约75%以上的患者可有脾脏肿大，通常为中、重度肿大，与继发性红细胞增多症有一定的鉴别诊断意义。约40%患者可能有肝大，随疾病的发展，肿大逐渐明显。

　　二、诊断标准

　　诊断PV的最主要依据是红细胞增多、白细胞增高、血小板增多和脾肿大，大部分患者在就诊时仅有上述特征中的两条或三条，部分患者甚至仅有红细胞增多，偶尔只有血小板增多或白细胞增多或脾肿大，因此有时PV诊断很难确立。1975年PV研究组(PVSC)提出了”诊断标准，但诊断标准提出已有20余年，此间对其中某些内容有了一些新的认识，因此不断有作者对其进行补充和修订。

　　由于PV迄今仍为排除性诊断，只有在排除继发性红细胞增多症(secondary polycythemia)和相对红细胞增多症(apparent polycythemia)后方可确诊，其鉴别诊断要点见下表。有关实验室检查可分二个阶段进行：第一阶段包括全血细胞计数、尿常规、血清铁蛋白、VitB12和叶酸水平分析，肌苷、肝功能实验、血象分析、COHb、腹部超声检查，在排除了常见继发性红细胞增多症以后，进行第二阶段检查，包括骨髓活检、染色体核型分析、血清EPO水平测定、氧离曲线、肺功能实验、胸部X片、心电图等以进一步鉴别和确诊。

　　指标PV继发性红细胞增多症相对性红细胞增多症

　　脾肿大有无 无

　　白细胞增多有无 无

　　血小板增多有无 无

　　肾上腺素诱导的血小板第一波异常有无 无

　　红细胞容积增高增高 正常

　　动脉血氧饱和度正常减低∕正常 正常

　　血清维生素B12增高正常 正常

　　中性粒细胞碱性磷酸酶增高正常 正常

　　骨髓全髓高度增生红系高度增生 正常

　　EPO水平减低增高 正常

　　自发性CFU-E生长有无 无

　　根据皮肤改变特征性，血液细胞学检查的红细胞绝对增加，红细胞压积55%～80%。白细胞和血小板亦增多。即可诊断。1986年国际PV研究组(PVSG)制定的标准，简便易行，可供临床参考和借鉴。另外，国内根据具体情况也制定了相应的标准。

　　1.PVSG标准

　　(1)A类标准：

①红细胞容量增加(51Cr红细胞标记法)：男性≥36ml/kg，女性≥32ml/kg。②动脉血氧饱和度≥0.92。③脾大。

　　(2)B类标准：

①血小板计数>400*109/L。②白细胞计数>12*109/L(无发热、感染状态)。③中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高(>100，无发热、感染状态)。④血清维生素B12增高>666pmol/L或未饱和维生素B12结合力增高>1628pmol/L。

　　凡符合上述A类① ② ③，或A类① ②再加B类中任何2项，则可诊断。

　　2.国内标准

根据我国具体情况，国内制订PV诊断标准：

　　(1)临床表现：

①皮肤、黏膜绛红色;②脾大;③高血压或病程中有血栓史。

　　(2)实验室检查：

　　①血红蛋白及红细胞计数增加(男性血红蛋白>180g/L，红细胞>6.5*1012/L，女性分别>170g/L及6.0*1012/L)。

　　②血细胞容量绝对值增加，51Cr标记法红细胞容量男性>39ml/kg，女性>27ml/kg。

　　③血细胞比容增高，男性≥0.54，女性≥0.50。

　　④无感染及其他原因引起白细胞计数多次>11.0*109/L。

　　⑤血小板计数多次>300*109/L。

　　⑥外周血中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)积分>100。

　　⑦骨髓象示增生明显活跃或活跃，粒、红与巨核细胞系均增生，尤以红系细胞为显著。

　　(3)能除外继发性红细胞增多症。

　　(4)能除外相对性红细胞增多症。

　　诊断真性红细胞增多症可有两种方法，最好采用A法，确无条件测红细胞容量时，则采用B法。

　　A法：具有上述(1)类中任何2项，加(2)类中第①、②项，再加(3)类即可诊断本病。

　　B法：具有(1)类中第①、②项加(2)类中第①项(标准改为男性多次血红蛋白≥200g/L，女性≥190g/L)，尚需具备第(2)类第③～⑦项中任何4项，再加上(3)、(4)类，方可诊断本病。

　　一、病因

　　本病的病因尚不清楚。大多数病人的血浆和尿中EPO水平不但不增加，反而显著减少。细胞培养显示PV患者红系祖细胞EPO受体的数目、亲和力和表达与正常人无差异，对编码EPO基因进行序列分析也未发现异常，上述结果显示该病的发病无EPO受体这一环节。近代研究表明PV不是正常干细胞的过度增生，而是由单一细胞起源的异常克隆性增殖所致。

　　二、发病机制

　　骨髓红细胞系显著增生导致外周血细胞容量增多的发病机制可能与下列因素有关。

　　1.“内生性”红细胞克隆的形成

骨髓体外进行干细胞培养时，正常骨髓细胞形成晚期红系祖细胞集落(CFU-E)需要在培养基中加EPO，而PV患者的骨髓细胞不加入EPO即能生长，提示本病患者这种不依赖EPO生成的红细胞克隆具有“肿瘤”性质。如果PV患者的骨髓培养也另外加入EPO，则在形成的CFU-E中，既有PV的细胞，又有正常红细胞，说明PV患者体内除PV细胞克隆外，尚残留正常干细胞，但其增殖受到PV克隆的抑制。目前认为PV的异常克隆是从单一细胞起源，持续增生，具有优势抑制正常克隆，同时具有细胞遗传学不稳定性，临床上可发现PV转化为急性白血病的病例。

　　2.红系祖细胞对EPO敏感性增强

PV患者及正常人的骨髓细胞做干细胞培养时，加入相同浓度EPO，PV患者早期红系祖细胞集落(BFU-E)和CFU-E数均比正常人显著增多，亦比患者不加EPO时生长CFU-E明显增多。当培养中加入EPO抗体后，PV患者CFU-E生成数即减少。上述结果提示PV患者红系祖细胞对EPO的敏感性增强，这也是导致红细胞增多的原因之一。

　　3.多能干细胞水平增殖异常

正常红细胞含A型和B型2种葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)的同工酶，而PV患者的红、粒细胞和血小板仅含A型一种，而成纤维细胞和淋巴细胞中仍含A、B二型G-6-PD同工酶，说明本病是起源于同一多能干细胞水平的单一克隆性疾病。

　　4.细胞凋亡的异常

有研究发现PV患者有核红细胞生存时间明显长于正常人，PV集落对IL-3，SCF都高度敏感，而这些因子均能延缓红系祖细胞发生凋亡。细胞培养发现PV患者和正常对照在缺乏细胞因子的培养条件下均发生细胞凋亡，但PV患者的细胞凋亡少于正常对照，这种差异可能与PV患者bcl-2高表达有关。

　　5.其他

另有实验提示PV患者血清中可能有一种糖蛋白，能刺激红细胞生成，对粒细胞和血小板也有刺激作用，称为骨髓刺激因子。此因子的抗原性与：EPO不同，但需要少量EPO参与才能起作用。其性质有待进一步研究。

　　真性红细胞增多症预防

　　本病属于骨髓增殖性疾病，目前尚未有明确的预防措施。

真性红细胞增多症鉴别

　　应与高原性红细胞增多症、严重心肺疾病、异常血红蛋白病、某些肿瘤(肾上腺样瘤、肝癌、肾癌等)、囊肿和血管异常引起的继发性红细胞增多症鉴别。

　　1.继发性和相对性红细胞增多症

继发性红细胞增多常见于下列两类情况：一是组织缺氧或肾局部缺血缺氧所致EPO分泌增加，导致红细胞代偿性增多，可见于高山病、有右至左分流的先天性心脏病、慢性肺部疾病、高铁血红蛋白症、吸烟引起的碳氧血红蛋白过多症等，患者的血氧饱和度大多降低。另一种是肾肿瘤及其他内分泌性质肿瘤自主分泌红细胞生成素或红细胞生成素样物质所致的红细胞增多症，见于肾母细胞瘤、肝癌、小脑瘤、间脑瘤、肾癌、子宫瘤等。相对性红细胞增多症是由于血浆容量减少，使红细胞容量相对增多所致。其外周血红细胞、血红蛋白和血细胞比容增多，但全身血细胞容量正常，常见于脱水、烫伤等暂时性体液丢失及因吸烟、饮酒、焦虑和高血压所致慢性相对性红细胞增多(Gaisbock综合征)。

　　2.慢性粒细胞性白血病(CML)

PV患者常伴脾大和粒细胞升高，晚期外周血幼稚粒细胞可增多，故需与CML进行鉴别。PV患者中性粒细胞碱性磷酸酶积分升高，Ph1染色体和bcr/abl mRNA是阴性，而慢粒正好相反。近来研究发现慢粒病人也可自发CFU-E形成，故内源性CFU-E不能用于鉴别PV和慢粒。

　　3.骨髓纤维化PV临床表现有许多与骨髓纤维化相似之处

PV晚期也可继发骨髓纤维化，两者主要鉴别是病史和骨髓活检，骨髓纤维化骨髓病理示纤维组织明显增多，而PV主要表现为髓外造血现象，只有晚期才合并骨髓纤维化，且病变范围小，程度较轻。

　真性红细胞增多症检查

　　外周血主要表现为红细胞计数、红细胞压积、红细胞容量和血红蛋白增高，红细胞压积男性>60%，女性>55%的患者常为红细胞容量绝对值增高，因此，这些患者可以不做红细胞容量检查。约50%的患者同时有白细胞和血小板增高。早期患者红细胞常表现为缺铁的形态特征，为小细胞低色素，晚期常为骨髓纤维化特征，可有9-著的大、小不均和泪滴状红细胞。晚期患者可见中、晚幼粒细胞，约2/3的患者可出现嗜碱粒细胞增高，外周血涂片中常可见巨大血小板，骨髓检查常为三系高度增生，可有网状纤维增生。中性粒细胞碱性磷酸酶水平约70%的患者增高，40%的患者血清Vit B12浓度增高，70%的患者血清Vit B12结合蛋白增高，大部分患者尿酸和组胺水平增高，动脉PO常较正常人低。全血粘度常增高。血清EPO水平减低或为正常低值。PT、aPT和纤维蛋白原正常.血小板计数>1000X109/L的患者可出现类似II型VWD的获得性VWD，表现为出血时间延长，ⅧC：VWF正常，瑞斯托霉素辅助因子活性减低，大的VWF多聚体数减低或缺如。部分患者有抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和蛋白S缺乏。

　　1.红细胞

　　(1)红细胞计数和血红蛋白增高：

多次检验红细胞均>6.5×1012/L(男性)或>6.0×1012/L(女性);血红蛋白>180g/L(男性)或>170g/L(女性)。

　　(2)血细胞比容增高：

男性≥54%，女性≥50%。患者常在55%～80%。

　　(3)用51Cr标记法测定血细胞容量大于正常值：

男性>36ml/kg，女性>32ml/kg。

　　(4)红细胞形态改变：

红细胞形态随疾病发展而变化，早期红细胞形态大多正常或轻度大小不均，当疾病发展出现脾脏高度肿大伴活跃髓外造血时，外周血出现有核红细胞、红细胞大小、形态不等，可见椭圆、泪滴样红细胞和嗜碱点彩样红细胞。

　　(5)红细胞寿命：

随疾病进度而不同，病初正常或轻度缩短，晚期由于脾脏的髓外造血及单核巨噬细胞系统功能增强，红细胞寿命可缩短。

　　2.粒细胞

约2/3患者白细胞计数呈中度增高，多在(12～25)×109/L，常有核左移，65%左右病人嗜碱性粒细胞绝对值增高。中性粒细胞碱性磷酸酶积分大多增高，而继发性红细胞增多患者积分一般均正常。

　　3.血小板及凝血功能

血小板计数大多高于正常，大多在(400～800)×109/L。可见体积增大、畸形血小板和巨核细胞碎片。血小板寿命轻度缩短，其黏附、聚集及释放功能均减低，而出血时间、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间及纤维蛋白原含量一般正常。

　　4.血容量及血液黏滞度

血浆容量一般正常或稍减，总血容量增多及红细胞容量增多。血液粘滞度增高，可达正常人的5～8倍。

　　5.骨髓象

　　(1)涂片几乎均显示细胞高度增生，脂肪颗粒减少，红、粒、巨核三系均增生，以红系最为显著，巨核细胞不仅数量增多而且形态增大。

　　(2)铁染色显示细胞内外铁降低甚至消失，推测与慢性隐匿出血或铁利用增加、贮存铁减少有关。

　　(3)疾病晚期，可由于合并骨髓纤维细胞增生而呈“干抽”现象，骨髓活检比涂片检查更有助于判断骨髓纤维化的并发症，用网状纤维染色法，可以证实10%～20%的患者有纤维组织增加。

　　6.染色体检查

未治患者染色体异常为18%～26%，最多见的是非整倍体、假二倍体和多倍体。染色体异常大多是 8、 9及20q-。随病程延长，染色体异常发生率会逐渐升高，病期超过10年病人，染色体有异常者可达87%。PV初次诊断时，已发现有异常染色体克隆的患者生存时间比当时染色体正常者短。

　　7.红系祖细胞培养

PV患者的红系祖细胞在半固体培养基上可不加EPO而形成CFU-E，即内源性CFU-E，如有PV患者红系祖细胞的特点，可作为早期非典型病例的确诊依据。

　　8.红细胞生长素测定

应用放射免疫法测定患者血浆和尿中红细胞生成素减少或缺如，与大多数继发性红细胞增多症有明显不同。

　　9.其他

绝大多数PV患者动脉血氧饱和度在正常范围 动脉血氧饱和度>92%，有助于除外心肺疾患引起的继发性红细胞增多症。血浆维生素B12结合力及维生素B12均增高 以前者更明显。此与白细胞及幼稚粒细胞释放的Ⅰ及Ⅲ型运钴胺素较多有关，这两种蛋白均能结合维生素B12。上述两者测定有助于将本病与继发性红细胞增多症相鉴别，并可作为疗效和疾病活动指标。40%患者诊断时有高尿酸血症和高尿酸尿。60%未经治疗患者血尿中组胺升高，与血中嗜碱粒细胞增多有关。

　　10.骨髓活检

表现为骨髓纤维化。

　　11.B超

示肝脾肿大，肾结石、胆结石。

　　12.根据病情选择心电图

胃肠镜、X线、CT、MRI等检查。