丙型肝炎病毒感染与肾小球肾炎

　　一、症状

　　1. 丙型肝炎的临床表现

　　(1)本病潜伏期为2～26周，平均7.4周。血制品引起的丙型肝炎潜伏期短，一般为7～33天，平均19天。

　　(2)症状一般较乙型肝炎为轻，多为亚临床无黄疸型，常见单项ALT升高，长期持续不降或反复波动，患者ALT和血清胆红素平均值较低，黄疸持续时间较短。但也有病情较重，临床难与乙型肝炎区别。

　　(3)丙型肝炎病毒感染较乙型肝炎病毒感染更易慢性化。急性丙型肝炎发展成慢性者多为无黄疸型，ALT长期波动不降，血清抗-HCV持续高滴度阳性。因此，临床上应注意观察ALT及抗-HCV的变化。虽一般丙型肝炎临床表现较轻，但亦可见重型肝炎的发生。HCV致重型肝炎中又以慢性乙型肝炎合并HCV感染者居多。

　　2.HCV冷球蛋白血症性肾炎的表现

冷球蛋白血症为系统性血管炎病变，HCV冷球蛋白血症性MPGN患者可有多种非特异性临床表现，如紫癜、关节痛、周围神经病变、低补体血症等。肾脏表现包括：血尿、蛋白尿(多在肾病综合征范围内)、明显的高血压及不同程度的肾功能不全。常有轻度转氨酶升高，一些患者转氨酶正常，而且可无急性肝炎病史。

　　丙型肝炎的血清学检查仅在最近才渐完善，但是丙型肝炎与冷球蛋白血症肾小球肾炎有关。除自身免疫性活动性肝炎外，冷球蛋白和循环免疫复合物可在各种急性、慢性肝脏疾病中出现，除常见的紫癜、虚弱、关节痛、肝炎、肾炎、以及血管炎可出现在混合型冷球蛋白血症中之外，丙肝抗原血症也是常见的。

　　二、诊断

　　目前对与丙型肝炎相关的肾炎尚无统一诊断标准。该病的诊断，除符合丙型肝炎的诊断外，在临床上确诊应具备以下四条：

　　1.有蛋白尿或血尿。

　　2.血清丙肝病毒RNA(HCV-RNA)阳性，抗-HCVAg阳性。

　　3.肯定有冷球蛋白和免疫复合物存在，即冷沉淀物阳性，在冷沉淀物中有HCV-RNA病毒核心抗原和IgG抗HCV抗体。

　　4.肾活检示严重单核细胞浸润及大量肾小球免疫复合物沉积，因HCV-RNA免疫沉积物不一定定位沉积在肾小球，故肾活检也可呈阴性。肾活检证实为肾小球肾炎，并可除外其他继发性肾小球疾病。

　　鉴于我国为肝病高流行区，且HBV与HCV常重叠感染。由于HCV与HBV有相似的传播途径，因此同时感染这两种病毒的可能性是存在的，但更多见的是在HBV持续性感染的基础上又感染了HCV。为避免漏诊，在肾小球肾炎病人中，应常规做HBV与HCV两种抗原的检查。

　　一、发病原因

　　1、冷球蛋白血症患者HCV感染的证据

　　①血清中存在循环抗HCV抗体;

　　②冷沉淀物内含多克隆IgG抗HCV抗体;

　　③血浆及冷沉淀物中存在HCV-RNA。

　　2、现认为HCV的冷球蛋白血症性MPGN为HCV免疫复合物介导所致

HCV抗原抗体免疫复合物沉积于内皮下及系膜，激活补体而继发细胞增殖及炎症细胞浸润。但HCV抗原是否独立于冷球蛋白而介导肾小球损害尚不明确。

　　二、发病机制

　　与HCV相关的冷球蛋白血症性MPGN于1994年首先报道，后用针对特异性HCV抗原的单克隆抗体在冷球蛋白症性MPGN患者肾组织切片上检测到HCV相关蛋白，在12例HCV阳性的冷球蛋白血症性MPGN患者中有8例于肾小球毛细血管壁及系膜区测及HCV抗原沉积，而在8例HCV阴性的冷球蛋白血症性MPGN患者没有检测到HCV抗原。

　　HCV感染性肾小球肾炎分类如下：

　　1.冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎

冷球蛋白血症指血清中存在4℃时呈可逆性沉淀的γ-球蛋白，因组分不同而分为3型：

　　Ⅰ型冷球蛋白为继发于多发性骨髓瘤等单克隆γ-球蛋白病变而产生的单克隆免疫球蛋白;

　　Ⅱ型冷球蛋白为混合性冷球蛋白，由多克隆IgG及针对IgG Fc段的单克隆IgM组成，其中IgM具有类风湿因子活性;

　　Ⅲ型冷球蛋白为混合性多克隆免疫球蛋白，多见于炎症和自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等。约50%Ⅱ型冷球蛋白血症患者发生肾病，而在Ⅲ型冷球蛋白血症患者则少有发生。

　　2.非冷球蛋白血症性膜增生肾小球肾炎

非冷球蛋白血症性MPGN病理、临床经过与冷球蛋白血症性MPGN相似。对HCV在非冷球蛋白血症性MPGN发病机制上的作用则尚有争论。

　　3.膜性肾病

少数HCV患者的肾损害为MN，患者临床表现为肾病综合征，血清补体多正常，冷球蛋白及类风湿因子阴性。在患者肾组织切片上亦检测到HCV相关性蛋白。

丙型肝炎病毒感染与肾小球肾炎预防

　　1、HCV感染的主要来源是输血和应用血液制品，因此对献血员进行抗-HCV 筛查是目前预防HCV 感染的主要措施。

　　2、血液制品中HCV的污染也是HCV 感染的重要来源。减少血液制品的污染除应严格筛查献血员外，血液制品生产过程中，如何有效的灭活HCV，又能保持生物制品活性，尚待进一步研究。

　　3、疫苗的研制。HCV分子克隆成功，为丙型肝炎的疫苗研制提供了可能性。但是由于HCV存在不同型，且易发生变异，目前HCV疫苗的研制任务仍十分艰巨。

　　4、HCV肾损害的预防依赖于丙肝的预防和有效治疗。

　丙型肝炎病毒感染与肾小球肾炎鉴别

　　HCV相关肾炎需与其他病因如乙肝相关肾炎、冷球蛋白所致肾炎、自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等相鉴别。

　　1、乙肝相关肾炎

是乙肝病毒与机体产生相应的抗体结合形成的免疫复合物，在肾小球内沉积而引起的一系列肾脏疾病，多发于儿童和青少年。有血尿、水肿、高血压等肾炎表现或表现为肾病综合征。症状不典型，常伴肝脏肿大，病情多变，起病时以肾炎表现为主，一段时间后又转为以肾病表现为主，无一定规律可循。

　　2、冷球蛋白所致肾炎

可分为原发性、继发性和家族性三种。其对肾损害占8%～57%，表现为继发于免疫复合物沉淀的肾小球肾炎。

　　3、系统性红斑狼疮

诊断HCV相关性肾炎首先必须排除狼疮性肾炎。较多的狼疮性肾炎患者肾组织活检中可见有HBsAg沉积物，与HCV相关性肾炎的病理相似，但狼疮性肾炎等无乙型肝炎的临床依据。狼疮性肾炎的临床与病理表现复杂，常表现为多系统的广泛损害，可综合其临床表现，以及检测狼疮细胞、抗核抗体、Smith抗体和肾组织活检加以鉴别。

　　丙型肝炎病毒感染与肾小球肾炎检查

　　1.尿液检查

可出现血尿及蛋白尿、管型尿，尿蛋白主要为白蛋白。且多为肾病综合征范围内蛋白尿。急性黄疸型肝炎病人在黄疸出现前尿胆红素及尿胆原可阳性。

　　2.血液检查

白细胞总数正常或稍低，分类计数中性粒细胞可减少，淋巴细胞相对增多。伴肾功能不全时，可见尿素氮、肌酐升高及低补体血症。

　　3.肝功能试验

对有急性肝炎症状者可进行以下检查：

　　(1)血清胆红素：

病人在黄疸期血清胆红素逐天升高，多在1～2周内达高峰。

　　(2)血清酶测定：

　　①血清丙氨酸转氨酶(ALT)在黄疸出现之前开始上升，在病极期达峰值，急性肝炎可有极高的酶活性，恢复期随血清胆红素缓慢下降。慢性肝炎时ALT可反复波动，重型肝炎在胆红素急剧上升时ALT反而下降，称为“酶疸分离”，这是病情重笃之征象。

　　②谷草转氨酶(AST)约4/5存在于细胞线粒体(ASTm)、1/5在细胞液(ASTs)中，线粒体损伤时，血清AST明显升高，反映肝细胞病变的严重性。

　　③在急性病毒性肝炎病例中ALT值高于AST值，慢性病毒性肝炎病变持续活动时ALT/AST比例接近1，肝硬化时AST增高常较ALT显著。

　　④ALT、AST除在病毒性肝炎活动期可增高外，其他肝脏疾病(如肝癌、毒物、药物或酒精性肝损害等)、胆道疾患、胰腺炎、心肌病变、心力衰竭等多种疾病时亦可升高，应注意鉴别。

　　⑤血清乳酸脱氢酶(LDH)、胆碱脂酶(ChE)、r谷氨酰转肽酶(rGT)等在急慢性肝损害时都可有改变，但灵敏度及改变幅度均远不及转氨酶。血清碱性磷酸酶(ALP)在肝内外胆管梗阻、肝占位性病变时可明显升高。rGT在胆汁淤积和肝细胞损害时可增高，可用其来鉴别ALP增高是否与肝胆疾病相关。酗酒也可引起rGT增高。慢性肝炎在排除胆道疾病后，rGT增高表示病变仍活动，肝衰竭时肝细胞微粒体严重损坏，rGT合成减少，血rGT也下降。

　　(3)蛋白代谢功能试验：

低蛋白(A1b)血症是肝脏疾病的一个重要指标，低A1b血症和高球蛋白血症是诊断肝硬化的特征性血清学指标。血清前A1b因其半衰期仅1.9天，故在肝实质损害时，变化更为敏感，下降幅度与肝细胞损害程度相一致，其变化机制与Alb相似。

　　①甲胎蛋白(AFP)：在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化(活动性)时可有短期低、中度升高，AFP的增高标志肝细胞的再生活跃，在有广泛肝细胞坏死的病人中，AFP增高可能预后较好。病人出现极高的血清AFP水平，以肝细胞性肝癌可能性最大。

　　②血氨测定：重型肝炎肝衰竭时不能将氨合成为尿素排泄;肝硬化门一体侧支循环良好病人血氨均可增高。

　　(4)凝血酶原时间(Pt)及活动度(PTA)：

肝病时相关凝血因子合成减少，可引起Pt延长，Pt延长程度标志着肝细胞坏死和肝功能衰竭的程度，且其相关凝血因子半寿期很短，如Ⅶ(4～6h)、Ⅹ(48～60h)、Ⅱ(72～96h)，因而能较迅速反映肝衰竭情况。重型肝炎PTA多在40%以下，PTA降至20%以下，常常预示预后不良。

　　(5)脂质代谢有关试验：

血清总胆固醇(TC)在重型肝炎时明显降低，有人认为TC<2.6mmol/L时预后甚差。血清三酰甘油 (TG)在肝细胞损伤和肝内外阻塞性黄疸时可增高。

　　4.肝纤维化的血清学诊断

慢性肝病时细胞外基质(ECM)的形成与基质的降解失衡，致ECM过度沉积而形成纤维化。检测血清中的基质成分、其降解产物和参与代谢的酶，可作为诊断肝纤维化的血清标志物。