药物性肝病

　　一、症状体征

　　有接受药物史，一般大都有食欲减退，上腹不适，恶心等消化道症状，肝炎型的临床表现似病毒性肝炎，有或无黄疸，肝内淤胆型的病人除有消化道症状外，皆有黄疸，皮肤瘙痒，尿色深黄色，粪色淡或陶土色，药物引起过敏反应所造成的肝损害，黄疸多在用药后2～4周出现，但也有在1～3天即可发生，反复用药可引起即刻反应，病人除表现黄疸外，尚可伴有发烧，皮疹，关节痛，肌肉痛等，肝可肿大，轻压痛;脾可肿大。

　　二、诊断

　　药物性肝病的诊断可根据服药史，临床表现，血象，肝功能试验，肝活检以及停药后的效应作出综合诊断，药物性肝病的诊断标准归纳如下：

　　1.用药后1～4周内出现肝损害表现，但也可于服药数月后才出现，少数的潜伏期可更长。

　　2.初发症状可有发热，皮疹，瘙痒等。

　　3.末梢血嗜酸细胞>0.6。

　　4.具有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理和临床表现。

　　5.巨嗜细胞或淋巴母细胞转化试验阳性。

　　6.各种病毒性肝炎的血清学标志物均为阴性。

　　7.偶然再次给予相同药物后又发生肝损害。

　　具备上述第1条，再加2～7条中的任何两条，即可考虑为药物性肝病。

　　一、发病原

　　能引起不同程度肝损害的药物有数百种，其中以作用于中枢神经系统的药物如氯丙嗪，安定等，化学疗法药物如磺胺类，异烟肼，利福平，对氨基水杨酸等，抗生素如四环素，红霉素等，解热镇痛药如吲哚美辛，保泰松，对乙酰氨基酚，水杨酸类等，抗癌药如甲氨蝶呤，6-巯基嘌呤，5-氟尿嘧啶等较为常见;其他如睾酮类，雌激素类，某些黄体酮避孕药，口服降糖剂甲苯磺丁脲等，抗甲状腺药，以及某些中药如黄药子，苍耳子等也可造成药物性肝损害。

　　二、发病机制

　　药物在肝脏内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶(简称药酶，包括细胞色素P-450，单氧化酶，细胞色素C还原酶等)以及胞浆中的辅酶Ⅱ(还原型NADPH)，经过氧化或还原或水解形成相应的中间代谢产物(第Ⅰ相反应)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合(第Ⅱ相反应，即药物的生物转化)，形成水溶性的最终产物，排出体外。最终代谢产物的分子量大于200的经胆系从肠道排出，其余的则经肾脏泌出。

　　药物引起肝脏损伤的机制可能为：①药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用，这类药肝可以预知；②机体对药物的过敏反应或对药物特异质反应(idiosyncracy)生成的中间代谢产物的过敏反应。是机体对药物及代谢产物或对药物及代谢产物与肝内大分子共价结合的复合物产生的免疫反应。这类药肝是不可预知的。

　　药肝的发病机制可通过改变肝细胞膜的物理特性(粘滞度)和化学特性(胆固醇/磷脂化)，抑制细胞膜上的K ，Na -ATP酶、干扰肝细胞的摄取过程、破坏细胞骨架功能、在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，与关键分子共价结合，干扰特殊代谢途径或结构过程，间接地引起肝损伤。

药物性肝病预防

　 　1.掌握用药指征

临床医师应熟悉所用药物的性能及肝脏毒性，尽量少用或不用对肝脏有毒性作用的药物，禁忌在指征不明确时滥用药物及长期大量用药。

　　2.了解患者用药史

用药前详细询问病史，特别是肝病，饮食，接触工业化学毒物，肾脏疾病及过敏史等，对有药物性肝病史的患者，应避免再度给予相同或化学结构相似的药物。

　　3.用药前还应注意患者的个体状况

考虑到全身情况，年龄，性别，生理及病理状态，营养情况，药物的耐受性，精神等多种因素的影响，如对肝，肾病患者，新生儿，妊娠等患者，药物的选择使用和剂量应慎重考虑。

　　4.考虑并发病对肝脏的影响

肝病患者常易合并病毒，细菌，真菌，寄生虫等致病因子的感染，这些因子本身及其代谢产物会加重肝脏的负担，从免疫学观点看，这些感染常有细胞免疫发生，大量淋巴因子产生可导致肝细胞坏死，如合并中枢神经，心血管，消化，内分泌及泌尿系统疾病时，亦增加了用药的复杂性。

　　5.用药时避免下列情况

避免空腹或饥饿状态下服药;营养缺乏者，避免使用有肝毒性的药物;用药期间避免大量饮酒，或饮酒后服药;中年以上患者对药物解毒能力下降，应严密监测肝功能变化;所用药物应尽量避免与苯巴比妥或氯丙嗪长期同服;麻醉药，安眠药，镇痛药，磺胺类不宜长期服用。

　　6.监测用药过程

加强用药过程中的监护，注意监视各种毒性反应及不良反应，定期检测血象，尿液，胆红素，转氨酶，ALP等，特别是新药试用期内更应如此。

　　7.以往有药物过敏史或过敏体质的患者化学合成的新药

即使无中毒病例报告，仍有发生过敏性肝损害的危险;含同种或异种蛋白的生物制剂，偶可发生过敏性肝损害;凡用药量大或时间长者，产生过敏的机会增多;处于细菌感染高潮期或切除肿瘤不久者，易发生药物过敏反应。

　　8.利用或避开药物的相互作用来防止不良反应

可用皮质激素来防止或减轻大多数药物性肝损害;联苯双酯与抗肿瘤药合用可预防药物性肝损害;对氨基水杨酸能阻滞异烟肼的乙酰化，减轻其肝损害;半胱氨酸能恢复谷胱甘肽的储备，可减轻对乙酰氨基酚的毒性;由于巴比妥在肝内分解，故某些药物与巴比妥类同服时可加重肝损害，应避免;已有肝功能异常者，如用吗啡类，巴比妥类，蛋氨酸，氨盐，麻醉药，强利尿药易诱发肝性脑病，应禁用;长期使用四环素及皮质激素类药物，易引起脂肪肝。

　　9.停药

一旦出现肝损害，应立即停药。

　　10.肝脏疾病患者用药的注意事项肝功能受损时

药物半衰期延长，可造成药物体内蓄积，毒性增加，故应调整给药方案，降低剂量或延长用药间隔，尤其是对那些从肝脏代谢消除且不良反应多的药物更应注意，如肝功能不良者应用氯霉素，再生障碍性贫血发生率增加，肝病患者合并心功能不全，快速型室上性心律失常时应用洋地黄治疗时，宜选用主要由肾脏排泄的地高辛，而不宜选用主要由肝脏排泄的洋地黄毒苷，以免蓄积中毒，肝病患者合并感染结核菌时，可考虑使用乙胺丁醇，环丝氨酸，卷曲霉素等肝损害作用很小的抗结核药物，而尽量避免使用异烟肼，利福平，吡嗪酰胺等肝毒性较明显的药物。

　　肝性脑病及其前期患者对镇静药，麻醉药十分敏感，如地西泮，吗啡，巴比妥类等，易发生危险的中枢神经抑制，主要原因并非药物解毒作用不良致药效加强，而是因中枢神经受体敏感性增加，如GABA受体随肝病严重性而增加，药物与内源性，外源性中枢神经递质或假性神经递质竞争关系改变，另外，凡可以增加血氨浓度的治疗方法如输血，输血浆，输蛋白及应用其他含氮药物(如蛋氨酸)，或可以降低异化代谢的药物(如单胺氧化酶抑制药)等也都可能诱发肝性脑病，肝功能严重受损害患者禁用乙酰唑胺，噻嗪类利尿药，因能减少尿中H 的排出，而减少NH4：的排泄，加重氨在体内的堆积，诱发肝性脑病，同时利尿时降低血钾亦可诱发肝性脑病。

　　肝功能不良时，应用口服抗凝血药如香豆素类等，对凝血功能的抑制较明显，停药后恢复也较迟，这可能因肝脏利用维生素合成凝血酶及其他凝血因子的能力降低，另一方面，也可能与游离型药物增加，作用增强有关。

　　肝硬化门脉高压门腔静脉吻合时，可使药物口服后绕过肝脏吸收，生物利用度增加，作用增强，如普萘洛尔，维拉帕米等，而有些药物则需经过肝脏代谢才能活化成有效药物，在肝功能不良时药效降低，如泼尼松需要在肝中经11β羟化脱氢酶催化转化成泼尼松龙，才能发挥疗效，在急，慢性肝病患者中，有些口服泼尼松后血浆中泼尼松龙的水平明显低于正常，而在肝病临床恢复时，服用泼尼松后血中泼尼松龙水平明显回升，故肝病患者宜用泼尼松龙代替泼尼松，另外，免疫抑制药硫唑嘌呤，抗肿瘤药环磷酰胺等均需在肝内活化后才能显效，肝病患者应用时应注意，总而言之，肝病患者使用药物必须谨慎，药物少用为妥，剂量不宜过大，切不可同时合用多种药物，以免增加肝脏负担和发生各种不良反应。

　　对一般药物而言，由肝功能不良所致药物血浆浓度的变化常不超过2～3倍，在没有受体敏感性改变的情况下，血药浓度的这种变化对许多药物的临床意义并不很重要，因为正常人之间也可能有这种个体差异，但有些药物在肝功能不良时有发生不良反应的可能性，应予以注意。

药物性肝病鉴别

　　本病需要与急性病毒性肝炎，药物性肝损伤进行鉴别。

　　1.急性病毒性肝炎

　　缺血性肝炎与病毒性肝炎鉴别的依据为：

　　(1)各型肝炎病毒的血清标记物均为阴性，然而对于肝炎病毒携带者发生缺血性肝炎的鉴别诊断则存在一定的困难。

　　(2)缺血性肝炎所具有血清酶学指标的动态变化特点，病毒性肝炎引起的ALT和AST异常不会在短期内迅速下降。

　　(3)缺血性肝炎血清LDH明显升高，而病毒性肝炎仅轻度升高或不升高。

　　2.药物性肝损伤

缺血性肝炎与药物性肝损伤鉴别主要依据其血清酶学指标的动态变化特点，缺乏其他特异性指标，对于缺血性肝炎与对乙酰氨基酚引起的药物性肝损伤鉴别，可以通过计算ALT/LDH比值，后者的ALT/LDH比值常超过11.25。

药物性肝病检查　　

　　1.实验室检查

　　1)各种病毒性肝炎血清标志物均为阴性。

　　2)血清胆红素，转氨酶，碱性磷酸酶，总胆汁酸，血清胆固醇等可有不同程度的升高，血浆白蛋白可降低，严重者凝血酶原时间延长，活动度降低，血氨升高，血糖降低等，血白细胞总数升高(约占21%)，正常或减少。

　　(3)有过敏反应的患者外周血嗜酸性细胞增多(>6%的占有35%)，药物诱导淋巴细胞转化试验阳性率可达50%以上。

　　2.影像学检查

　　1）.B型超声检查：是否选做，根据病情而定，它对脂肪肝，肝硬化，肝肿瘤以及肝血管病变的诊断有帮助。

　　2）.CT检查：指征及其意义与B超相似。

　　3）.肝活组织检查：可确定肝损害病理类型，但不能确定是否为药物所致。