利德尔综合征

     一、症状

　　利德尔综合征患者典型的临床表现为高血压、低血钾、代谢性碱中毒。其临床表现型受到基因外显率和环境的影响而差异很大。有的患者血压升高而血钾正常，有的患者血钾低而血压正常，有的患者血压和血钾都正常而醛固酮水平低。血浆HCO3-的水平差别也很大，有的患者无代谢性碱中毒，而有的患者HCO3-水平很高，一般来说，血钾越低，血浆HCO3-的水平越高。利德尔综合征临床表现：

　　1.高血压 是最早出现的症状，也是最常见的症状，多发于青少年且较严重，患者多以此症状来就诊。

　　2.电解质紊乱 低血钾，也是常见的症状，但约50%的患者血压高而血钾正常。血钾一般为2.4～2.8mmol/L;有时仅轻度低钾，为3.0～3.6mmol/L，血钾极低(1.8～2.2mmol/L)者很少见。代谢性碱中毒血浆HCO3-水平升高，动脉血pH值升高。血钠增加，血浆肾素、醛固酮水平低。尿钠减少，尿钾增加，尿醛固酮水平低。

　　3.低钾表现 如肌无力、周期性瘫痪、手足抽搐，甚至出现横纹肌溶解(伴有血浆肌酸磷酸激酶升高)、感觉异常;多尿、烦渴。

     二、诊断

　　利德尔综合征主要诊断依据是高血压、低钾性代谢性碱中毒，低血浆肾素和低血浆醛固酮。本病的早期诊断很重要，因为良好的治疗可控制临床症状，防止并发症的发生，生活质量和预期寿命如正常人。有头痛史、肌肉痉挛、感觉异常、手足抽搐或肌无力等症状，尤其是前几代有早亡者，提示利德尔综合征的可能。根据临床症状、实验室检查示高血钠、低血钾、代谢性碱中毒、血浆肾素和醛固酮的水平低及螺内酯无效等可以确诊。

　　一、发病原因

　　利德尔综合征的基本病变为肾小管上皮细胞阿米洛利敏感性钠通道(ENaC)的β、γ亚单位基因突变，阻止了调节蛋白结合到β、γ亚单位羧基端的富含脯氨酸的区域，使大量活性ENaC翻转暴露到管腔膜顶端，导致腔膜上该通道的数量增多，活性增加，钠重吸收增多，钾排泌增加。

    二、发病机制

　　ENaC位于肾远曲小管、集合小管、皮质和髓质集合管腔膜顶侧紧密连接的上皮细胞膜，可将管腔液中的钠离子(Na+)顺电化学梯度吸收到上皮细胞中，再由基底侧的Na+-K+-ATP酶泵到细胞间隙，重吸收入血中。ENaC是钠重吸收的限速步骤，是维持细胞外液钠稳态和血压稳定的重要因素，该通道对钠、锂有特异性，可以被氨苯蝶啶或阿米洛利特异性阻断。通过胞浆尾C-末端的泛素化和内吞作用可调节ENaC的活性，醛固酮、血管加压素、胰岛素及包括细胞骨架和蛋白激酶A、C在内的调节通路可调节其活性。

　　ENaC由α、β、γ三个亚单位组成，三者都有2个跨膜结构域、1个大的细胞外环状结构域和2个短的胞浆尾。3个亚单位的确切作用尚未完全清楚，可能α亚单位为基本结构单位，为通道发挥作用所不可缺少的;β、γ亚单位是活性调节单位。3个亚单位有35%的同源性，但它们的胞浆尾都有一个高度保守的富脯氨酸区(P2区)，该区包含一个PPPxY(P代表脯氨酸，Y代表酪氨酸，X代表任何氨基酸)序列，称为PY基序。分子伴侣蛋白YAP65和泛素蛋白连接酶神经前体细胞表达的进行性下调基因4异构体(Nedd4)的WW结构域可与正常β、γ亚单位的PY基序上富含脯氨酸的P2区特异结合而使其磷酸化和(或)通过笼形蛋白介导的内吞作用而抑制ENaC的活性。

　　到目前为止，共鉴定出利德尔综合征的12种基因突变，都位于β、γ亚单位的胞浆尾，由于错义突变或移码突变导致的翻译过程提前终止的ENaC称为Liddle通道。这种通道较野生型的ENaC活性高，使YAP65蛋白和Nedd4蛋白的WW结构域不能与β、γ亚单位上的PY基序结合，使ENaC向细胞内的翻转减少，大量活性ENaC暴露到腔膜顶端，导致细胞膜上该通道的数量增多，活性增加，钠重吸收增加，血容量扩张，血压升高，醛固酮和肾素的分泌受抑，钾重吸收减少，出现一系列的临床症状。尽管细胞内的钠很高，ENaC活性仍不下调，Na+对ENaC的反馈调节受损。在摄入低钠后，尿钠的下降幅度也不及正常人。

　　利德尔综合征尽管血浆醛固酮水平很低，肾脏仍潴钠排钾，抑制醛固酮的合成和抑制醛固酮的外周活性，对尿液电解质无影响。对限盐和服用保钾利尿剂的反应与钠负荷容量扩张型高血压一致。氨苯蝶啶治疗有效，但大多数患者单用氨苯蝶啶不能良好控制血压，加上限盐后疗效较好，提示氨苯蝶啶作用部位近侧的肾小管也存在Na+重吸收过多的现象。

　　利德尔综合征患者肾功能衰竭后进行了尸肾移植，结果各项指标(包括血压和血、尿电解质情况)均转为正常，证明病变在肾脏本身。静脉肾盂造影大部分结果正常，肾活检发现近曲小管腔膜有碎屑样变;肾小球旁器萎缩，肾素颗粒很少，限盐后血浆肾素和醛固酮的水平不增加也反映了肾小球旁器的萎缩;有的病例见肾小球细胞含量增多，偶见粘连。

　　本病是一种少见的常染色体显性遗传病，目前尚无有效的预防方法。在对高血压的诊断和治疗中，要警惕该病的存在，当发现有可疑征象时要进一步检查，以期早期发现和早期治疗，防止并发症的发生。

　　1.原发性醛固酮增多症(primary hyperaldosteonism，原醛) 原醛由于肾上腺皮质自主性地分泌醛固酮过多，导致潴钠、排钾，引起高血压、低血钾伴碱中毒等临床表现。常见的原因是肾上腺皮质腺瘤或增生。醛固酮测定示24h尿醛固酮及血浆醛固酮均明显升高，肾素-血管紧张素水平降低。腹部CT或MRI示肾上腺腺瘤或增生可鉴别。螺内酯治疗或手术切除腺瘤和增生部分有效。

　　2.Bartter综合征(肾小球旁器增生症) Bartter综合征以严重的低血钾、碱中毒为主，血钠、氯均低，血压正常，伴多饮、多尿、便秘、脱水。血浆肾素-血管紧张素及醛固酮均升高。病理见肾小球旁器增生及肾上腺皮质球状带增生。发病机制不详，吲哚美辛、阿司匹林等可使症状消退。

　　3.表征性盐皮质激素增多症(syndrome of apparent mineralocorticoid excess,SAME) SAME为先天性11-β羟类固醇脱氢酶(11-β0HSD)缺乏。该酶基因定位于16q22.1，其作用是使皮质醇在肾小管局部转变成无活性的皮质素。先天性11-βOHSD缺乏是一常染色体隐性遗传病，由于缺乏11-βOHSD，患者血浆皮质醇水平增高。由于盐皮质激素受体与糖皮质激素受体在氨基酸序列上有很高的同源性，因此，过多的皮质醇与盐皮质激素受体结合，发挥盐皮质激素样作用，患者青少年时期就有高血压、低血钾，第二性征缺乏是其重要的临床特征。

　　4.糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症 糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症是一种以高血压、高醛固酮、低肾素为主要临床表现的，外显率高的常染色体显性遗传病，与醛固酮合成酶基因突变有关，使醛固酮合成酶在肾上腺皮质束状带异位表达，受ACTH兴奋性调控，对ACTH刺激敏感，导致醛固醇分泌增多，水钠潴留，血压升高。该病多见于青少年男性，肾上腺呈大、小结节性增生，其血浆醛固酮水平与ACTH的昼夜节律平行，用生理替代性的糖皮质类固醇数周后可使醛固酮分泌量、血压、血钾恢复正常。

　　5.17α-羟化酶缺乏综合征 17α-羟化酶缺乏综合征为常染色体隐性遗传病。已发现该基因至少有18种不同类型的突变，大部分突变完全破坏了17α-羟化酶的活性。该酶缺乏使孕烯醇酮和黄体酮不能相应转变为17-羟孕烯醇酮和17-羟孕酮，使去氧皮质醇和皮质醇减少甚至完全缺乏，ACTH分泌反应性增高，具盐皮质类固醇作用的去氧皮质酮(DOC)生成过量，导致高血压、低血钾，第二性征缺乏是其重要临床特征。

　　6.获得性假性醛固酮增多症 获得性假性醛固酮增多症是由甘草或盐皮质激素等引起的低血钾性高血压。仔细询问用药史有助于明确诊断。

　　另外，原发性高血压患者服用利尿剂治疗未补充钾时可出现低血钾，但停用利尿剂并补钾后血钾可恢复正常。

　　1.血钾一般为2.4～2.8mmol/L，有时仅轻度低钾，为3.0～3.6mmol/L，血钾极低(1.8～2.2mmol/L)者很少见。

　　2.代谢性碱中毒血浆HCO3-水平升高，动脉血pH值升高。血钠增加，血浆肾素、醛固酮水平低。尿钠减少，尿钾增加，尿醛固酮水平低。