妊娠合并再生障碍性贫血

　　一、症状

　 　1.贫血

一般为进行性贫血，苍白、乏力、头晕、心悸和气短等症状明显。主要是骨髓造血功能衰竭所致，少数病人可能存在无效性红细胞生成现象，即骨髓尚有一定的造血功能，但生成的幼红细胞从骨髓释放到周围血之前已被破坏。

　　2.感染

产后的出血和创伤很容易发生产道或全身性感染。主要因粒细胞和单核细胞减少，机体的防御功能下降所致，此外也和γ-球蛋白减少和淋巴组织萎缩有关。多数患者有发热，体温在39℃以上，个别患者自发病到死亡均处于难以控制的高热之中，产后感染是造成再生障碍性贫血孕产妇死亡的主要原因。

　　3.出血

主要因血小板生成障碍所致，可引起不同程度的皮肤、牙龈、鼻、胎盘、消化道等各内脏器官和颅脑部出血。

　　二、诊断标准

　　根据病人的临床表现及外周血全血细胞减少，骨髓像中3系增生减低即可诊断。诊断标准与依据如下：

　　1.血象

外周血呈现全血细胞减少，网织红细胞百分数<0.01，淋巴细胞比例高。

　　2.骨髓象

骨髓象示增生减低(<正常50%)或重度减低(<正常25%)，造血细胞减少，非造血细胞增多，骨髓小粒空虚(骨髓活检示造血组织减少)，脂肪组织增加。

　　3.其它

无肝脾大。能除外其他全血细胞减少的疾病(如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征、急性造血停滞、骨髓纤维化、低增生性白血病及恶性组织细胞病等)。重型再生障碍性贫血除临床表现急进外，还需中性粒细胞绝对值<0.5*109/L，血小板<20*109/L及网织红细胞绝对值<15*109/L。

　　一、发病原因

　　妊娠合并再生性贫血(AA)是指既往无贫血史，仅在妊娠期发生的再生障碍性贫血，是一种罕见又严重的疾病。动物实验证明，大剂量雌激素可抑制骨髓造血功能，因此，有人认为再生障碍性贫血与妊娠有关。但是多数学者认为妊娠和再生障碍性贫血两者之间并无必然的联系而是偶然巧合。继发性再生障碍性贫血常与以下因素有关：

　 　1.物理因素

长期接触γ射线和X射线以及各种电离辐射，如、放射性核素、核污染、核泄漏等等高能射线产生的离子辐射能组织细胞损伤，阻止DNA复制，影响骨髓的造血功能，受损的程度取决于该物质的剂量、种类、强度和造血组织受损的范围、时间长短和机体本身的状态，妊娠妇女对这些化学因素往往表现出较强的敏感性。

　　2.化学因素

包括药物和化学物质，其中高度相关的有苯及其衍生物和各种抗肿瘤药物。1968～1973年WHO调查结果显示，引起再生障碍性贫血的主要药物有9种：即保泰松、羟基保泰松、氯霉素、吲哚美辛(消炎痛)、sodiumoaurothiomate、甲氧苄啶(甲氧苄氨嘧啶)、磺胺甲唑、苯妥英钠。

　　3.生物因素

各种急慢性感染包括细菌性、寄生虫及病毒感染等。关于肝炎后再生障碍性贫血的问题，自1955年首次报道以来，不断有文献论及。研究资料表明，再生障碍性贫血多发生在肝炎好转或痊愈阶段，常见于甲肝，也可见于乙肝或丙肝。妊娠期间的生理变化也可能使再生障碍性贫血病情加重，造成不良的预后;也可能与病毒干扰了肝细胞核蛋白合成，使之不能分化为成熟细胞有关。

　　4.其他因素

部分再生障碍性贫血病人与免疫机制存在一定关系。再障的主要发病环节在于异常免疫反应，造血干细胞数量减少和(或)功能异常，支持造血的微环境缺陷亦介入了再障的发生发展过程。

　　二、发病机制

　　再障的主要发病环节在于①造血干细胞缺陷;②造血微环境循环;③免疫功能紊乱。

　 　1.造血干细胞减少或缺陷

大量实验研究证实造血干细胞缺乏或有缺陷是再障的主要发病机制之一。再障患者骨髓CD34 细胞明显减少;用培养的方法证明其骨髓和血中粒-单核细胞集落生成单位(CFU-GM)、红细胞集落生成单位(CFU-E)、巨核细胞集落生成单位(CFU-Meg)都减少。同基因造血干细胞移植成功，正常造血功能很快恢复，均证实再障时干细胞的缺乏。

　　2.造血微环境的缺陷

造血微环境是指造血组织中支持造血的结构成分，造血细胞是在基质细胞形成的网状支架中增殖和分化。体外实验显示再障患者骨髓基质细胞培养成纤维细胞集落生成单位(CFU-F)也减少;临床上也有因输入同基因骨髓不能恢复造血功能的患者，也说明这些患者的病变不在干细胞。

　　3.异常免疫反应损伤造血干/祖细胞

多种研究表明，

　　1)T淋巴细胞数量及功能的异常及其所造成细胞因子的分泌失调与再障，尤其重型再障发病密切相关，表现临床上有些患者为做骨髓移植，先用药物抑制免疫，用药后，未输骨髓前患者的造血功能即恢复;

　　2)急性再障可对多种免疫抑制剂如抗淋巴细胞球蛋白、环孢素等的治疗有效。在再障患者尤其SAA骨髓和外周血的CD8 T淋巴细胞集落增高，T淋巴细胞数增加，其亚群CD3 、CD T淋巴细胞比例增高，而CD4 T淋巴细胞减少，CD4 /CD8 比值降低，T淋巴细胞处于激活状态，免疫介导的再障患者有特异的，针对某些特定抗原的寡克隆T淋巴细胞的增殖，结果异常的T淋巴细胞可直接抑制骨髓细胞的生长;或分泌多种造血负调控因子，如IL-2、巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-1a、肿瘤坏死因子α、γ干扰素可抑制造血干/祖细胞造血;

　　3)负性造血调控因子如肿瘤坏死因子。α、γ干扰素产生过多可上调Fas及Fas-L途径的凋亡，使骨髓CD34 细胞大量凋亡也是导致造血功能衰竭的重要原因。

妊娠合并再生障碍性贫血预防

　　1. 愉悦心情

孕妇对于终止妊娠但求子心切心情会变得焦急与恐惧，要适当给予安慰和照顾，让其情绪稳定。

　　2. 预防出血

由于妊娠合并再生性障碍贫血的患者血小板量的减少和质的异常，以及血管通透性的增加，可发生皮肤、牙龈、鼻、胎盘的出血，所以要绝对卧床休息，防止碰撞、禁刷牙、抠鼻，保持大便畅通，避免用力大便。

　　3. 预防感染

导致感染的原因主要是白细胞减少，在胎儿分娩后要给予特殊护理，注意保暖、喂养感染等。

　　4. 加强营养

改善一般状况，提高机体免疫力，预防出血及感染。

妊娠合并再生障碍性贫血鉴别

　 　1.阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)

PNH是以慢性血管内溶血为主的贫血，主要表现为贫血、出血及感染较少。血象可呈全贫，但网织红细胞增多，骨髓增生活跃，以红系增生为主。尿含铁血黄素试验(Rous试验)、酸溶血试验(Ham试验)及蛇毒因子溶血试验均呈阳性，CD55及CD59阴性细胞明显增多(>10%)可确诊。

　　2. 低增生性急性白血病

可表现为全血细胞减少，外周血涂片中见不到原始细胞，骨髓有时亦会增生减低，很易诊断为再生障碍性贫血。但经多部位穿刺及骨髓中找到原始细胞可资鉴别。

　　3. 骨髓增生异常综合征(MDS)中的难治性贫血(RA)

可有全血细胞减少(或1系或2系细胞减少)。但骨髓增生活跃，呈现典型的病态造血及染色体改变，巨核细胞不减少。

　　4.急性造血停滞

可表现为血象全贫。发病较急，往往有明确的诱因，骨髓可呈增生活跃，仅2系或2系减少，巨核细胞不缺，病因去除后可自行缓解。

妊娠合并再生障碍性贫血检查

　 　1.骨髓象和骨髓活检

是诊断再障的主要依据，重型再障，肉眼观察骨髓液有较多的油滴。多数病例多部位骨髓增生低下，粒、红细胞减少、不易找到巨核细胞，非造血细胞如浆细胞、组织嗜碱性细胞、网状细胞、淋巴细胞增多。骨髓小粒造血细胞所占面积比率少于20%。慢性再障，胸骨和脊突增生活跃，髂骨多增生减低。增生减低部位同重型再障，增生活跃的部位红细胞系增多，且晚幼红细胞增多，但巨核细胞减少，淋巴细胞比例增多，骨髓活检造血面积少于50%。

　　2.外周血

几乎所有患者有全血细胞减少，重型者白细胞降至1.0*109/L，淋巴细胞比例增多，60%以上，中性粒细胞极度减少，极度重型再障，中性粒细胞少于0.2*109/L，血小板可少于10*109/L，网织红细胞少于1%，甚至为0。慢性型，白细胞多数在2.0*109/L，中性粒细胞25%左右，血小板在(10～20)*109/L，网织红细胞多>1%。血红蛋白多在60g/L左右。

　　3.其他检查

CD4 细胞：CD8 细胞比值降低，Th1：Th2型细胞比值增高，CD8 抑制细胞、CD25 T细胞和γδTCR T细胞的比例升高。

　　根据临床表现、选择心电图、B超、生化、肝肾功能检查。