慢性反流性肾病

　　慢性反流性肾病症状诊断

    一、症状

　　本病临床表现各异。尿路感染发作次数、症状严重程度与反流程度和肾脏瘢痕程度无关，仅有一次感染病史的病例也可有严重反流。儿童发生第一次尿路感染，不论其年龄、性别和症状严重程度，均应进行有关检查。小儿常在4岁以下发病，以反复发作的尿感就诊。内科病者多为女性中、青年，多因单侧肾萎缩、肾衰，尿感症状，高血压等来就诊。

　　本病最常见的临床表现是尿路感染和多发生于排尿时的胁腹痛。尿路感染发生率有63%～88%；蛋白尿的发生率为34.5%～54.7%，也可为RN的首发症状，因常在严重瘢痕形成数年后出现，提示VUR已导致肾小球病变，为预后不良指征。即使术后VUR消失，肾功能仍继续恶化。另外，本病还具有潜伏性的特点，常在妊娠时因尿路感染、蛋白尿、高血压、先兆子痫或肾功能衰竭被首次发现。个别患者偶尔因其他原因接受影像学检查，而被发现单肾或双肾瘢痕或萎缩或因发现无症状菌尿而考虑到本病诊断。部分病例可长期无症状，直到肾功能不全进入尿毒症期才得以诊断。

　　本病病程中常见高血压，在开始透析的患者中75%有高血压。在成功的抗反流手术数年后，也可发生高血压。高血压严重程度与反流程度和尿路梗阻程度无明显相关性。临床上高血压发生率为10.6%～38.1%，是RN的后期常见并发症；妊娠高血压(妊高征)可为RN的首发症状。约4%严重妊高征病人有RN；可有夜尿、多尿、尿液浓缩功能异常；有10.2%～50%的RN可导致肾衰，一般发生肾衰的发病年龄在35岁以下。约半数病例就诊时已有氮质血症。单侧性反流性肾脏病的肾衰，是由于并发了双侧肾的肾小球病变。本病还可有遗尿史(4%～20%)，肾结石(2.2%～18%)，镜下或肉眼血尿等。

　　二、诊断

　　临床上遇有反复发作性尿路感染遗尿、多尿、夜尿、高血压、肾功能不全、双肾大小不等或明显缩小等病例时，应怀疑反流性肾脏病(RN)的可能性。可先作99mTc-DMSA筛选试验及反流试验，及(或)大剂量IVP加X线断层照片，必要时作CT等检查有助于明确诊断。

    1.反流的诊断方法

到目前为止，排尿性膀胱尿路造影(MCU)仍为VUR检测及分级的金标准。即通过导尿管注入76%泛影葡胺100ml加生理盐水500ml，在X线透视监测下，令病人排尿，观察膀胱尿液有否向上反流。反流分为5级。1级：尿液反流只达到输尿管下1/3段；2级：尿液反流达到输尿管、肾盂及肾盏，但无扩张，肾盂穹窿正常；3级：输尿管轻度扩张或中度扩张和(或)扭曲，肾盂轻度或中度扩张，但无(或)轻度穹窿变钝；4级：输尿管中度扩张和(或)扭曲，肾盂中度扩张，穹窿锐角完全消失，但大部分肾盏保持乳头压痕；5级：输尿管严重扩张和扭曲，肾盂肾盏严重扩张，大部分肾盏不能看见乳头压痕。

　　(1)核素：99锝-二乙三胺五醋酸(99m锝-DTPA)是一种简单、方便、无创伤性的检查方法。我们常用间接法：从静脉中注入小剂量99锝(99mTc)，嘱病人多饮水，约2h后摄片。间接法的优点是符合生理状态及正常排尿机制；不需插导尿管；同时可获得肾解剖形态和功能情况；对仅存在于尿路感染急性期的VUR有重要诊断意义。缺点是有局限性；小孩或不合作者有困难；高压反流方能检出率高；检查需时长；肾功能不好时检查受干扰。

　　(2)超声波：B超检测VUR是一种与MCU之间有良好相关性较新的方法。晚近亦有报道用彩色多普勒检测输尿管开口位置作为尿感儿童合并VUR的筛选试验。

　　(3)膀胱镜：对VUR已消失，而静脉肾盂造影发现肾瘢痕者，如膀胱镜检查时观察到输尿管口的形态及位置改变，则对RN的诊断有帮助。

　　2.反流肾诊断方法

　　(1)大剂量静脉肾盂造影(IVP)并X线断层照片：为传统的RN诊断方法，可显示肾轮廓、长度、皮质厚度、乳头形态，与杵状肾盏对应的肾表面不规则瘢痕，后者为RN的标志。

　　(2)核素肾扫描：99锝-二巯基丁二酸(99mTc-DMSA)肾扫描技术检测RN，对肾瘢痕诊断亦有帮助。

　　(3)超声波：可发现肾皮质瘢痕形成，皮质变薄，肾盂变形。但因有第12肋骨的干扰，显示肾上极瘢痕有困难。

　　(4)电子计算机X线体层扫描(CT)：能较准确的检测肾皮质瘢痕。

　　3.RN的诊断标准为

　　(1)大剂量静脉肾盂造影加X线断层照片的改变：

　　①肾盏杵状变形及邻近皮质瘢痕形成。

　　②肾皮质变薄常发生于肾两极，单侧或双侧肾体积缩小或形态学上不相称(两肾长度相差1.5cm)。

　　③肾盂、肾盏、输尿管扩张，而无器质性梗阻。

　　(2)可发现不同程度的VUR，但有约半数成人病例可无VUR。

　　(3)排除继发性VUR，此时VUR常是双侧性的。

　　应该着重指出的是多年来被认为是“慢性非梗阻性萎缩性肾盂肾炎”的一侧或双侧有瘢痕的固缩肾，其实是反流性肾脏病。

　　慢性反流性肾病疾病病因

一、发病原因

　　反流性肾病的病因是膀胱输尿管反流。膀胱输尿管反流是尿液通过不健全的膀胱输尿管连接处的反流。生理情况下，输尿管最后一段的活瓣机制的解剖功能完整性能防止这种反流。这一活瓣机制包括：输尿管斜行穿过膀胱壁;输尿管壁特殊的肌组织;输尿管口黏膜瓣。前述活瓣机制解剖功能完整性的改变，将导致原发或继发性VUR。

    1.原发性膀胱输尿管反流

原发性VUR临床最常见，多见于小儿，为膀胱黏膜下输尿管段的先天性异常，如先天性膀胱黏膜下输尿管过短，膀胱三角肌组织发育不良等，随着小儿成长，膀胱基部发育完善，反流多数会消失。

　　目前普遍认为原发反流大多是由于膀胱黏膜下部分输尿管长度、直径、肌组织或神经支配的先天性缺陷，由于输尿管口异位造成黏膜下部分输尿管过短可能是非常重要的。当膀胱充盈时，黏膜下部分输尿管可能进一步缩短而出现反流，这与反流只发生在膀胱充盈时或排尿过程中的观察结果是一致的。

　　原发性VUR明显地具有在青春发育期前自愈的倾向，不伴输尿管扩张的轻度反流(Ⅰ～Ⅱ级)患者有近75%～85%反流停止，中度反流的患者有66%反流消失，伴有输尿管扩张的较严重反流(Ⅲ～Ⅴ级)患者有近25%～30%反流停止。Woodard认为其机制是壁内段输尿管随年龄增长而延长。Heale的研究表明98%的轻度和中度反流的婴儿三年内正常，25%的大量反流婴儿在较长时期内保持正常。Robert的报道证实原发高度反流的持续时间比中度反流长。

　　VUR的家庭集中倾向为8%～32%。与散发病例比较，家族性病例反流更严重且更多为双侧性。对43例希腊VUR患儿进行人类白细胞抗原(HLA)检查的结果是，携带HLA Aw19 29的儿童本病发病率较高。

　　研究表明在1/20的反流患者，反流与尿路梗阻有关。在轻微反流病例，同时存在的梗阻容易被诊断出;在有输尿管扩张和(或)扭曲的病例，与输尿管扩张不成比例的肾盂扩张提示可能有梗阻。有报道147例VUR患者中17例(14%)同时存在输尿管肾盂连接处梗阻，有学者建议对考虑有输尿管肾盂连接处梗阻的患儿常规行排泄性膀胱尿路造影检查。

　　Bisset研究了尿路重复畸形患者的VUR发病率，结果69%的完全尿路重复畸形患者和22%的部分尿路重复畸形患者可见VUR。

　　2.继发性膀胱输尿管反流

继发性VUR可继发于多种原因所致的膀胱颈或尿道梗阻(膀胱高压)，神经性膀胱(膀胱肌无力)、膀胱结核及膀胱手术后(引起输尿管的损伤)等。常见继发本病的有以下情况，

　　(1)输尿管憩室：一些研究指出膀胱不稳定收缩和高压排尿以及输尿管局部先天性薄弱造成的输尿管憩室形成在VUR发生中具有重要作用。

　　(2)非神经性神经源性膀胱综合征(nonneurotic neurogenic bladder syndrome)：这是一种在临床和放射学上表现为膀胱括约肌不协调的精神和行为紊乱症状，和一种见于儿童的、无解剖和神经异常的膀胱功能性梗阻。这种综合征常表现为尿床、排尿不连续、排尿特征性姿势、反复下尿路感染和膀胱形态学改变，尿动力学检查显示膀胱反射亢进、逼尿肌与括约肌协同困难。这种病理机制与引起所谓“原发性”膀胱输尿管反流并使之持续存在有关。多数病例在神经系统发育成熟后，逼尿肌高活性状态随之消失。

　　(3)下尿路功能异常：有两种类型尿动力学特征相反的反流功能异常，无神经异常或肉眼解剖异常。第1种类型存在反流但膀胱具有有力的排尿收缩稳定性，反流常出现在单侧，少见反流性肾病或上尿路异常。第2种类型，常见排尿过程中膀胱收缩乏力和尿道关闭机制功能过强，反流常出现于双侧，反流性肾病或上尿路异常相当常见。

　　(4)便秘：便秘引起直肠扩张，直肠扩张造成会阴逼尿肌不协调、三角区扭曲、输尿管瓣膜功能异常，可引起尿路感染、遗尿和VUR。

　　(5)累及膀胱输尿管连接部位的炎性疾病：继发性VUR也发生于累及膀胱输尿管连接部位的炎性疾病，如结核和吸虫病等。如果膀胱炎症不损害输尿管黏膜下段，一般不引起VUR。

　　(6)膀胱颈病变：膀胱颈梗阻、对膀胱行放射治疗以及其他先天异常可能引起VUR。

　　(7)新生物。

　　(8)尿路内管道的拔出：有报道2例患者在输尿管镜检查后发生VUR。

　　(9)尿道后瓣膜：有尿道后瓣膜的患儿，近半数有严重的膀胱-肾反流，全部病例中的53%肾功能减退，双侧VUR发生率为25%。

　　(10)先天性或获得性神经疾病：与先天性或获得性神经疾病有关的VUR发生率较高。在脑脊膜膨出患儿，反流发生率随年龄增加而增高，生后1个月为28%，5岁时为45%。在脊髓发育不良病例，VUR发生率为36%～52%。脊髓损伤8年以上随访报道显示10%的病例有VUR的放射学表现，反流发现于损伤后4～24个月。在星形胶质细胞变性的阿尔茨海默(Alzheimer)病，伴随神经性肠(neurogenic bowel)和神经病变性膀胱(neuropathic bladder)，可有多种反流同时存在，包括颊唾液反流、胃食管反流、膀胱输尿管反流、尿道前列腺反流和尿道膀胱反流。

　　(11)膀胱炎：有报道在环磷酰胺引起的膀胱炎患者可发生VUR，占39%，且17%有肾积水，13%的患者膀胱纤维化收缩。

　　(12)肾移植：有报道术后3天29%的移植肾有肾盂-肾反流，发生反流的移植肾中近半数移植失败，而在无反流的移植肾中移植失败者只有16%，与反流有关的移植肾衰竭进展缓慢，与增加的蛋白尿、镜下血尿、高血压和系膜毛细血管肾病有关。

　　3.膀胱输尿管反流分级

目前，被广泛接受的仍是国际儿童膀胱输尿管反流研究组提出的反流程度分级标准：

　　Ⅰ级：仅累及输尿管。

　　Ⅱ级：累及输尿管和肾盂，肾盏无扩张，肾盏穹窿正常。

　　Ⅲ级：输尿管轻、中度扩张和(或)弯曲，肾盂轻、中度扩张，穹窿无或仅轻微变钝。

　　Ⅳ级：输尿管中度扩张和(或)弯曲，肾盂、肾盏中度扩张，穹窿锐角消失，但大多数肾盏乳头外形存在。

　　Ⅴ级：输尿管、肾盂、肾盏严重扩张和弯曲，大多数肾盏乳头外形消失。

　　二、发病机制

　　RN的确切发病机制目前仍未完全阐明。尿液反流引起的肾损害可能与下面几个因素有关：

1. 尿路感染

   尿路感染(UTI)在反流性肾病(RN)发病机制中起重要作用。尿路感染是瘢痕形成重要的危险因素之一;VUR是允许细菌从 感染的膀胱进入肾脏的重要机制。UTI与RN常密切相关，15%～60%的UTI婴儿和儿童有一定程度的反流。被发现有潜在菌尿的妊娠女性中，5%～33%有尿路异常，其中最常见的是VUR。4%～5%反复发作的症状性UTI患者有反流性肾病。

   
   

　　反流导致UTI时肾盂肾炎发病率增加。文献报道，在有反流的患者，肾盂肾炎见于82%的UTI。有VUR伴UTI的儿童肾移植患者，肾盂肾炎也显著增加。实验研究表明，严重反流时肾皮质可见无菌性间质肾炎，类似慢性肾盂肾炎。感染加重间质无菌性炎症，能在轻度反流情况下引起严重病变。临床上，本病患者发生感染时肾功能急剧减退，抗生素治疗后肾功能改善。

　　2.VUR及肾瘢痕的关系

VUR引起肾内反流(IRR)，IRR的部位即为后来瘢痕形成的部位。在VUR病人中，发现肾瘢痕者15%～73%。VUR引起IRR及肾瘢痕可受一些因素影响，如：

　　(1)年龄：以往认为肾瘢痕多数形成于5岁以前，现在发现不少病人大于5岁，甚至10岁以上仍可形成瘢痕。

　　(2)尿路感染：肾瘢痕形成常是VUR合并感染及肾内反流的结果。

　　(3)VUR的严重程度：反流越严重，持续时间越长，则肾瘢痕发生率越高。一般1，2，3级的VUR较少引起RN，4、5级的VUR几乎都有RN。

　　(4)肾乳头类型：肾瘢痕主要分布在肾极区，最常见于肾上极，这主要因为肾极区多为复合乳头，呈扁平型，开口大而直，这种乳头很易产生IRR。

　　(5)有旧瘢痕者易形成新瘢痕。

　　3.VUR时非感染性肾损害

有报道显示部分反流性肾病在无UTI病史的情况下，出现VUR时称为非感染性肾损害。部分文献报道的半数左右反流性肾病既往无UTI病史。VUR时非感染性肾损害的发病机制与许多因素参与有关。

　　(1)肾内反流：近年认识到肾盂小管反流、肾乳头结构特点、以及有效抗反流机制的缺乏在RN发病机制中的重要性。Ransley和Risdon报道了两种肾乳头：复合肾乳头和单一肾乳头。前者引流多个小叶，其凹面管口呈圆形并在高压时处于开放状态。单一肾乳头管口向凸面开放，压力增高时管口关闭，防止向肾内反流。复合肾乳头和单一肾乳头的比例为1∶4，多数复合肾乳头在肾上极Ⅲ。Tamminen和Kaprio发现婴儿和儿童有2/3肾乳头无凸面，且开口处有扩大的前庭，是允许肾内反流的乳头类型。正常肾脏发生肾盂-肾反流的压力是80～100mmHg，而肾内反流肾脏在较低压力时即可发生肾盂-肾反流。应用排尿膀胱尿路造影显示，20例肾内反流肾脏中13例有反流性肾病。另外，尿流动力学改变也可有IRR产生肾损害。

　　(2)继发于高血压的血管损害导致缺血。

　　(3)静水压力的直接作用。

　　(4)乳头瘢痕阻碍邻近正常乳头的抗反流机制，导致进一步损害。

　　(5)Tamm-Horsfall蛋白和尿中其他成分进入间质，引起纤维化和血管周围空间的改变，继发缺血病变。

　　(6)免疫损伤：抗原可能为反流尿液中细菌或Tamm-Horsfall蛋白。曾有报告认为后者所致的免疫反应，在RN的发病机制中有重要作用。

　　(7)残余肾继发于高滤过的局灶性节段性肾小球硬化，这种病变常见于双肾受累、功能损害和蛋白尿超过1g/d的患者。

　　慢性反流性肾病预防

本病为多种病因引起的疾病，预防应从防治原发疾病入手，对于易引起反流的疾病要认真检查，明确诊断并积极对症治疗，以防反流性肾病发生和进行性加重。

　　慢性反流性肾病鉴别诊断

应该着重指出的是多年来被认为是“慢性非梗阻性萎缩性肾盂肾炎”的一侧或双侧有瘢痕的固缩肾，其实是反流性肾脏病。

　　慢性反流性肾病检查

一、检查

     1.尿液检查

尿路感染时沉渣检查可见白细胞尿或脓尿，尿细菌培养阳性;尿中可见白细胞、红细胞管型，以及肾小管性蛋白尿、镜下血尿、尿比重和尿渗透压明显下降等肾损害的表现，尿NAG酶升高，尿β2-m升高。浓缩功能减退和β2微球蛋白重吸收减少提示小管功能受损。蛋白尿多于1g/d时，提示本病继发局灶节段性肾小球硬化。

　　2.血液检查

可见血白细胞增高、核左移等全身感染性症状，Tamm-Hosfall抗体阳性，IgG升高。发生急性肾功能减退时可有氮质血症和血肌酐水平升高，当浓缩能力下降时可出现高钠血症。

　　3.肾活检

本病典型病例的病理改变，主要是皮质乳头瘢痕形成，肾盏扩张、扭转，病变以肾下极和上极最显著，病变可为单侧或双侧，肾脏直径有不同程度的缩小，也可到极度萎缩。如大量反流继续存在，可见输尿管扩张、弯曲。

　　儿童时期因VUR而发生的肾脏萎缩类似于梗阻性病变。肾缩小两个标准差的患儿82%有中度(Ⅳ级)至重度(Ⅴ级)反流，瘢痕形成见于88%的患儿。由于肾极部位的乳头主要为复合易反流类型，故瘢痕易见，但瘢痕也可在其他叶见到。

　　本病肾组织学损害实际上与慢性肾盂肾炎无明显区别，可见淋巴细胞浸润、间质纤维化、小管退行性改变。萎缩小管内常有胶质管型，部分呈小管囊性扩张。小球玻璃样变或消失。小动脉和叶间动脉由于收缩和内膜增厚而阻塞。部分病例在外髓带和皮质可见含Tamm-Horsfall蛋白的淡染物质。这种病灶常被聚积的淋巴细胞和浆细胞包围。在有尿路感染的病例，皮质萎缩常伴严重的呈放射状分布的炎症反应，并可从受损的髓质延伸到整个小叶，此时常见患肾缩小，肾盂肾盏扩张，皮质变薄，肾表面有局灶性瘢痕。

　　有严重蛋白尿的成人病例，常见局灶-节段性肾小球硬化，伴IgM和C3沉积。文献报道50%的患者输尿管黏膜下和邻近肌层可见炎性细胞浸润，主要为淋巴细胞和浆细胞。

　　光镜检查可见肾小管萎缩，肾间质纤维化，有淋巴细胞浸润，在皮质及外髓可见内含THP圆形的染色物。晚期病变可见肾小球局灶性硬化。荧光镜可见部分肾小球内有IgM、IgG和C3沉积。电镜检查可见内皮下电子致密沉积物。

　　4.影像学检查

　　(1)尿路造影：

本病最典型的改变是与扭曲的肾盏对应的皮质局灶性瘢痕。残余小叶可代偿性肥大，呈现假性肿瘤影像，一般而言，患者尿路造影表现典型，呈现为“标准”影像。肾脏瘢痕对应扭曲且杵状膨大的肾盏，正常皮质与之交替，在假性输尿管肾盂连接部梗阻时，肾脏轮廓可能无特殊。当病变部位严重萎缩、覆盖杵状肾盏的皮质变薄、其他部位代偿性肥大时，肾轮廓也可无特殊。

　　(2)超声波：

超声波检查显示肾外形不规则，纤维瘢痕部位表现为反射增强，代偿性肥大部位反射正常。94%的病例超声与排泄性尿路造影检查结果具有一致性。超声检查探测肾乳头形态的灵敏性不如静脉内肾盂造影，但能灵敏探测肾脏瘢痕，静脉内肾盂造影对此效果差。

　　(3)肾扫描：

肾扫描可作为诊断反流性肾病的补充手段。最常用的放射性核素是99Tc，该核素具有良好的物理特性。现有3种不同的99Tc标记复合物可用于临床。

　　①99Tc标记的DTPA复合物(dietylenetriamine-pentacetic acid)由肾小球滤过，在肾皮质无明显停留，因此特别有利于评价集合系统功能和测定总的和单个肾小球滤过率。

　　②99Tc标记的DMSA(dimercaptosuccinic acid)缓慢随尿排泄而逐渐缓慢地在有功能的肾皮质聚积，DMSA扫描缺损反映出该处因缺血损害而低灌注，或损害部位近端小管排出放射性核素减少。

　　③99Tc标记的葡庚糖酸盐具有以上两者的优点：多数被排泄进入肾盂肾盏系统，但一部分被保留在肾皮质，注射后2～3h的延迟显影，对检测急性肾盂肾炎以及皮质瘢痕特别有利。但对轻度肾盏异常的诊断效果不如静脉内肾盂造影。

　　(4)X线排泄性膀胱尿道造影(VCUG)：

VCUG是检查反流的传统方法，对尿道和膀胱壁异常的诊断以及反流的精确分级很有价值，但该检查有创伤性和痛苦性，并可能将细菌引入尿道。数字减影在排泄性膀胱尿道造影的应用提高了诊断反流的灵敏度和精确性。

　　(5)放射性核素膀胱造影

放射性核素膀胱造影由VCUG发展而来，其在性腺的放射剂量很低，在国外多家儿童医院已成为可供选择的检查方法之一。该项检查技术上与VCUG相似，在尿道导管插入后将小量99Tc滴注入膀胱，然后用生理盐水充盈膀胱，在膀胱充盈、排尿和排空时摄取膀胱和上腹部的系列影像。比较核素膀胱造影和放射性X线排泄性膀胱尿道造影(VCUG)，前者现被认为是筛查反流和判断手术效果最有效的筛查方法，其优点是放射剂量低;灵敏度高;可取得VCUG不能取得的数据参数如残余容量、反流量、反流时膀胱容量等。核素膀胱造影的缺点有不能评价尿道情况;不能按国际分级标准进行分级;也不能显示轻微膀胱壁异常如小憩室等。选择核素膀胱造影的适应证如下：

　　①反流患者接受内科治疗或术后的随访检查。

　　②对反流儿童无症状同胞的筛查。

　　③对易患膀胱输尿管反流患儿(如脊髓脊膜膨出或其他功能性膀胱疾病)的系统检查。

　　④患UTI的女性患儿的初步筛选。

　　(6)电子计算机X线体层扫描(CT)：

对检测肾皮质瘢痕较准确，惟价格较昂贵。