多骨纤维发育不良

　　一、症状

　　1.骨骼损害

　　骨损害以灶性病变为主，灶性病变处由纤维结缔组织和散在的未成熟的交织骨骨片和软骨组织结节组成，骨损害常以骨髓腔向骨皮质膨胀，导致骨皮质变薄，部分多发性纤维结构不良的局部病变可有液化，囊变，出血和软骨结节内的骨化而形成局灶性畸形，累及骨承重部位可导致跛行，甚至病理性骨折。

　　以上病变全身骨骨骼均可累及，根据病变性质可分为单发型和多发型两种，单发者以股骨，胫骨和肋骨最常见，脊柱和骨盆相对少见，30%累及颅面骨，但主要累及上，下颌骨和颅骨顶部，颅底骨质增生硬化常压迫颅神经，导致视神经萎缩，面骨过度增生，使面容不对称，鼻窦闭塞，脊柱，盆骨和四肢长骨损害导致骨畸形和病理性骨折及骨痛，多发者累及身体双侧或一侧为主，下肢，股骨，胫骨和骨盆较常见，较少累及的部位为肋骨和颅骨的侵犯，可累及颅底。

　　2.皮肤色素沉着

　　皮肤色素沉着发生于骨骼病变的同侧，呈局限性深褐色扁平斑，典型的色素斑称Cafe-au-lait斑点，形状不规则，常为小片状分布;皮肤色素沉着多见于背部，亦多见于口唇，颈背，腰臀部和大腿等处，在出生时，色素斑可不明显，但随年龄的增长或阳光暴晒而明显加重，变深，色素沉着的外形与骨病变的多少有关，如色素沉着边缘清晰，一般仅单一骨受累;若边缘不清，呈地图状，一般为多部位骨受累。

　　3.性早熟

　　以女性多见，性早熟的年龄多在6岁以前，平均发育年龄为3岁，有出生后第1个月就出现性早熟的报道，女性月经来潮是性早熟的首要症状，发生在乳腺发育前，血浆雌激素水平波动在正常或显著升高(>900pg/ml)之间，常呈周期性，幼年女性的LH和FSH水平受到抑制，并对GnRH刺激无反应(除成人患者)，说明女孩的性早熟并不依赖促性腺激素，女性性早熟与骨龄相一致，长效的GnRH类似物赛庚啶(cyproheptadine)对青春期前病人治疗无效.而芳香酶抑制剂睾内酯对女孩有明显的治疗作用。

　　男孩出现的性早熟比女孩要少得多，睾丸增大是相对称的，随后出现阴茎增大和阴毛，与正常青春期相等，睾丸的组织学检查证实曲细精管增大，没有或有少量的间质细胞。

　　在女孩和男孩中，当骨龄达到青春期年龄时，促性腺激素分泌开始，对GnRt的反应变为青春期，此时为促性腺激素依赖性性早熟便与早先的非促性腺激素依赖性性早熟重叠，在女孩中月经多变得规律，在成人阶段，女性病人的青春发育期正常，有正常的生殖功能。

　　4.多内分泌异常及其他器官病变

　　除以上3大主征的两种或一种异常外，有些病人还存在内分泌或非内分泌的异常。

　　(1)甲状腺异常：

可发生在MAS的任何年龄，甚至在出生后不久就发生，发生本症的甲亢与Graves病的特征不同，在男女中的分布相同，其出现甲状腺肿趋于多发性结节，结节常为良性，显示放射性碘摄取率增高，多数情况下，结节常并发甲亢，但测定甲状腺激素常在正常上限，TRH刺激试验显示，TSH释放受抑，甲状腺病理显示无淋巴细胞浸润，也无甲状腺抗体，这些均可与临床的严重甲亢相鉴别，如果甲亢临床明显，也可用抗甲状腺药物，同位素或手术治疗。

　　(2)皮质醇增多症：

在MAS中并不如甲亢和性早熟常见，儿童皮质醇增多症表现为生长率减低，MAS发生的皮质醇增多症出现的年龄可能很早且症状严重，ACTH水平较低，大剂量地塞米松不能抑制其肾上腺功能。

　　(3)高磷酸尿和低磷血症佝偻病或骨质软化可与MAS合并存在：

MAS患者尿cAMP增加，与肾小球cAMP的滤过增加有关，若尿磷反应正常，尿cAMP对输入外源性PTH的反应迟钝，用维生素D治疗和口服磷酸盐，佝偻病和软骨病通常能得以纠正，但多数对治疗有抵抗。

　　(4)其他：

肝脏的异常包括严重的新生儿黄疸，肝脏的酶活性增加，肝活检时发现胆汁淤积和胆管异常的表现，心脏的异常包括心脏扩大，持续心动过速和在年轻患者中的突发死亡，非典型心肌细胞肥厚在组织学上也表明内分泌异常的作用，限制性肺疾患，动静脉分流或心脏原发异常和心脏传导异常的病因还不清楚，其他与MAS有关的异常未见报道。

　　二、诊断

　　具有下列第1项或第2项则诊断可成立，如具有第3项应高度考虑MAS诊断的可能。

　　1.具有骨损害、皮肤色素沉着和性早熟3大主征。

　　2.具有骨纤维结构不良的X线表现，皮肤Cafe-au-lait点，年龄在30岁以下，伴有内分泌或非内分泌的异常。

　　3.具有第1项中的两种或一种，加上内分泌或非内分泌异常的年轻患者。

　　一、发病原因

　　病因未完全阐明。但近年来有突破性进展。本征患者广泛存在着鸟核苷酸结合蛋白(G蛋白)的兴奋性α亚基(Gs)基因突变，后者导致前成骨细胞增殖和骨纤维发育不良。Gs突变多位于基因编码的RaolC或RaolH部位。

　　二、发病机制

　　自1994年以来，该病的病因学研究有了突破性的进展。Malchoff和Shenker等人首先通过对MAS病人组织和细胞分子生物学检测，发现患者细胞内广泛存在的鸟核苷酸结合蛋白(guanine nucleotide binding protein、G蛋白)中的刺激G蛋白(Gs)α亚基基因发生了突变(Gs由α、β、γ3个亚基组成)。当Gs的功能受损时，细胞内的cAMP堆积 →细胞内cAMP增高。其结果是，①刺激那些依赖cAMP作用的受体(如ACTH、TSH、FSH、LH受体)被激活，使相关的激素直接作用于某些靶器官、靶细胞功能增强。例如，使黑色素细胞分泌黑色素增多 →皮肤色素沉着;②机体对多种激素产生抵抗，如对PTH抵抗导致骨质软化和佝偻病;③活化的Gs下调骨钙素水平，增加了前成骨细胞的增殖，使其分化受抑制，导致骨纤维发育不良，形成骨组织构象畸形。

　　新近又有学者通过逆转录聚合酶链反应技术用特异的等位基因引物、特异等位核苷酸杂交和DNA排序，测得Gs的α亚单位的突变位于基因编码的R201C或R201H部位。而引起突变的原因是因为GTP酶的活性增高，损伤了介导的受体活性所致。

　多骨纤维发育不良预防

　临床以骨骼损害、性早熟和皮肤色素沉着为本病3大主征的疾病。少数病人还合并其他内分泌功能的异常。

多骨纤维发育不良鉴别

　　主要与变形性骨炎和神经纤维瘤病(von Recklinghausen病)鉴别。

　　 1.变形性骨炎

MAS骨病不典型时易与变形性骨炎相混淆，但变形性骨炎无性早熟，亦无色素沉着的Cafe-au-lait斑点，而血ALP明显升高，可资鉴别。

　　2.神经纤维瘤病

累及骨骼，常合并有皮肤咖啡斑，不合并内分泌异常，可与MAS类似。神经纤维瘤病有皮下结节或软性色块改变及多发性神经纤维瘤，亦无性早熟。

多骨纤维发育不良检查

　　生化或放射免疫检查，其改变与合并内分泌异常有关，如合并甲旁亢，则血钙可升高，尿磷增多，血磷降低，ALP增高。合并性早熟，血清雌、孕或雄激素水平增高。合并肢端肥大症和高泌乳素血症则可测得增高的GH或PRL等。因病程缓慢，个别病情轻者也可无生化异常。

　　1.X线检查

MAS的骨组织被异常增生的纤维组织所取代，表现为不同程度的骨膨胀，骨皮质变薄，但完整。骨密度可为均匀性减低，或呈磨玻璃样，或见条索状、斑点致密阴影。国内总结X线分4型：

　　(1)囊状改变：

分单囊和多囊，边缘硬化，囊内常见条状骨及斑点状致密影，常见于管状骨和肋骨。

　　(2)毛玻璃改变：

髓腔囊状膨胀呈毛玻璃状密度，内可有条状骨纹和斑点状钙化。

　　(3)丝瓜筋状改变：

骨小梁粗大扭曲，颇似丝瓜筋状，严重者如蛛网状，长管状骨粗大，骨状纹一般和纵轴平行。

　　(4)虫蚀状改变：

单发或多发的溶骨性改变，边缘锐利如虫蚀样，可类似溶骨性转移性破坏。

　　此外，脊柱和长骨常伴病理性骨折。

　　2.CT及MRI检查

CT检查费用虽较X线照片高，但其密度分辨高于X线、对病骨内的囊变、破坏、钙化和骨化显示较X平片敏感准确。CT横断面克服了常规X平片前后重叠的缺点，可用于头颅、脊柱和骨盆等重叠较多的部位。 MRI对MAS的病理显示无疑较常规X线或CT更敏感，能显示大部分在X线平片或CT片上不能显示的病灶(如坏死、液化、出血)，纤维或纤维骨样组织病灶在T1加权像和T2加权像均呈低信号。骨干结构不良在病变的不同阶段可有不同的病理改变。如病灶内的坏死液化在T1加权像上呈低信号，在T2加权像上呈高信号。

　　如坏死组织合并出血，T1加权像上呈高信号。病灶内的钙化和周缘的硬化在T1加权像和T2加权像上呈明显的低信号。

　　此外，少数病灶边缘在T1和T2加权像上呈薄带状环状高信号，其病理机制不清。某些病灶在T1加权像上呈不均匀的中低信号，而在T2加权像上则平片所见的“丝瓜筋”样纤维结构不良。而液化的病灶在T1加仅像上为中低信号，在T2加权像上为均匀高信号。