膀胱移行细胞癌

　　一、症状

　　膀胱癌的主要症状为血尿，几乎所有病人均有血尿发生，其中约85%为第一症状，大多数为肉眼血尿，但镜下血尿常出现于肉眼血尿之前，病变之早期，Carson等(1979)对200例镜下血尿病人进一步检查，结果发现22例为膀胱癌，占11%;初期未发现病因的38例随访监视2年，6例发现病变。

　　肉眼血尿的特点为无痛性，多为全程血尿，也可表现为排尿初期或终末血尿，呈现间歇性发生，也可持续存在，间隔时间由数天至数月不等，一般早期间隔时间较长，随病情发展逐渐缩短间隔期，血尿的程度依出血量多少，表现为洗肉水样，伴有不规则或片状血块，甚至大量血块充满膀胱，一般肿瘤的大小与血尿程度呈正比，出血严重者可发生失血性贫血，也有肿瘤不大，反复出血而引起贫血者。

　　膀胱刺激症状，即尿频，尿急，尿痛，为膀胱癌的另一主要症状，约占膀胱癌起始症状的10%左右，癌肿损害膀胱防御感染的功能，而且癌肿类似膀胱内异物，妨碍感染消除，故40%的膀胱癌伴有尿路感染，广泛原位癌或浸润癌可首先出现明显的膀胱刺激症状，甚至发生急迫性尿失禁，耻骨上区，阴茎及会阴部疼痛，癌肿位于膀胱颈部或浸润颈部，癌组织大块坏死脱落或巨大癌肿使膀胱容量缩小或伴有结石等均可引起膀胱刺激症状，凡有膀胱刺激症状或排出过“腐肉”的膀胱癌，多属晚期或浸润性，预后不良。

　　膀胱颈部或累及颈部及前列腺的癌肿，颈部附近带蒂癌肿及大块坏死脱落的癌组织，均可阻塞颈口而出现排尿困难，晚期发生下肢水肿，盆腔肿块，咳嗽，胸痛等转移症状及消瘦，贫血等恶病质症。

　　二、诊断

　　临床多以间歇性、无痛性、肉眼全程血尿就诊，实验室检查、影像学及膀胱镜检查加活检是确诊的最主要方法。

　　一、发病原因

　　膀胱肿瘤的发病有两个方面：内在的遗传因素和外在的环境因素，肿瘤发病是复杂的多种因素作用的结果。

　 　1.遗传易感性

世界各国膀胱癌的发病率相差可达10倍之多，西欧和北美最高，东欧和一些亚洲国家比较低。有趣的是英国、澳大利亚、新西兰人的遗传学相似，膀胱肿瘤发病率也相似。埃及血吸虫引起膀胱癌在埃及占全部癌的18%。台湾地区移行细胞癌可能与周围血管“黑脚病”有关。膀胱肿瘤和性别年龄关系密切。发病率男性比女性高2～10倍;60岁以后发病率高，可能因为环境的致癌因素要等待比较长的时间。膀胱癌很少在40岁以前发病，而年轻人膀胱癌常为分化良好的乳头状移行细胞癌，治疗后也很少复发。

　　2.危险因素

膀胱癌与环境、职业、吸烟、感染、慢性炎症、结石、异物、盆腔照射、细胞毒化疗药物等有关。现认为25%～27%膀胱癌与职业有关，有1/2男性，1/3女性与吸烟有关。

　　染料纺织工业的产业工人膀胱肿瘤发病率较高，现已公认2-萘胺、1-萘胺、联苯胺、4-硝基双联苯为化学工业致癌物。这些物质经肝脏代谢，还原为α-氨基萘酸，作用于尿路上皮而引起职业性膀胱癌，由于尿液在膀胱中滞留最长，因而泌尿系肿瘤中膀胱癌发病率最高。

　　吸烟发生膀胱癌相对危险性为2～10，且与吸烟量有关。膀胱癌中约1/3有长期吸烟史。吸烟致癌可能因香烟内许多化学致癌质有关。吸烟者尿中色氨酸代谢产物增加50%，吸烟停止后，色氨酸代谢水平可回复正常，已证实色氨酸代谢产物有潜在致癌性。

　　膀胱感染所致膀胱肿瘤是鳞癌，多于移行细胞癌。埃及血吸虫病、结石、膀胱憩室所致慢性膀胱炎常导致鳞癌，80%截瘫病人膀胱有鳞状上皮化生，5%发生鳞癌。尿潴留也可能是膀胱癌的病因。

　　某些药物可引起尿路上皮性肿瘤，目前已肯定止痛药非那西汀，由于与苯胺有相同的化学结构，用量过大，可引起肾盂，膀胱移行细胞癌;另外环磷酰胺也可增加膀胱癌发病的危险性，对肿瘤病人和非肿瘤病人如系统性红斑狼疮，类风湿关节炎等可使膀胱癌发生机会增加9倍。

　　子宫颈癌大剂量骨盆部位放射治疗使膀胱癌发生机会增加到4倍，与放射量和照射时间有关。

　　3.生物学特点

对膀胱癌生物学行为的研究表明膀胱癌的发生是一个多阶段过程，包含了多种基因突变，这些突变又可被分为早期和晚期。早期突变导致了尿路上皮细胞的初始转化。而晚期突变则使恶化的细胞具有浸润性和转移性。膀胱癌基因突变的认定已经有了很大的进展，但没有一种(几种)染色体或基因的改变是所有膀胱肿瘤都具有的，而且各种不同的遗传因素，突变似乎可以导致同样的肿瘤形态的表现，这说明了致癌因素及其作用的DNA靶目标的多样性。迄今尚未发现对膀胱癌发生具有决定性影响的突变，但是，不能因此而否认各种突变在肿瘤发生发展中所起的重要作用，有人假说：膀胱癌的发生有两种途径，其一为不死的干细胞的转化，再一种为病毒感染后基底层细胞转变为不死。这两种途径都包括由浅表性到浸润性最后出现转移的发展过程，在不同的发展阶段有不同的基因突变在起作用。在第1种途径中9q染色体的缺失使干细胞转化为浅表性癌，P53和Rb抑癌基因失活及H-ras的激活使病变进一步发展。第2种途径中最初的变化为病毒性致癌因素使P53和Rb抑癌基因失活，随后其他基因突变导致肿瘤的发生和发展。在癌基因及抑癌基因的研究同时，肿瘤专家们开始关注癌细胞表面向细胞核内信息传递过程，试图揭示肿瘤的发生发展。

　　二、发病机制

　　正常膀胱尿路上皮为移行上皮，约3～7层厚。正常上皮细胞表面有大的伞状细胞覆盖其下层的一些小细胞，表面的伞状细胞常为双核或多核。细胞的大小和形状随膀胱的扩张程度而发生变化。在深部黏膜，细胞为圆形、椭圆形、长形或柱状，包埋在纤维基底膜上，这种结构使细胞之间可以滑动。当尿路移行上皮对炎症、慢性刺激或致癌物发生反应时，可发生增生性变化(增生和化生)。

　　90%以上的膀胱癌为移行细胞癌，其生长表现为多样性，包括乳头状，无蒂浸润，结节状以及上皮内生长。它具有较大的间变潜能;因此，移行细胞癌可含有梭状细胞、鳞状上皮细胞和腺上皮细胞成分。1/3膀胱癌可出现上述成分。移行细胞癌好发于膀胱三角区基底部和侧壁。但膀胱任何部位均可发生移行细胞癌。大约70%膀胱癌为乳头状，10%为结节状，20%为混合型。根据肿瘤细胞分化程度肿瘤分为Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级。Ⅰ级癌指瘤细胞分化良好，移行上皮层次多于7层，细胞呈轻度间变和多形性，核胞质比例增大，从基底到表层细胞的成熟轻度紊乱，有丝分裂像偶见。Ⅱ级癌的瘤细胞从基底层到表层的成熟高度紊乱，极向丧失，核胞质比例明显增大伴核多形性，核仁粗大，有丝分裂像较常见。Ⅲ级癌为低分化型，核多形性显著，有丝分裂像多见，瘤细胞与正常移行上皮几乎无相似之处。

　　 1.肿瘤的扩散

膀胱癌的扩散途径包括肿瘤在原发部位直接浸润蔓延，或经淋巴、血行及种植转移到其他部位。

　　(1)直接扩散：

膀胱癌浸润性生长可穿透整个膀胱壁，延伸到膀胱周围脂肪，与盆壁粘连形成固定肿块，或蔓延到顶部腹膜，也可直接扩散至邻近器官。

　　(2)淋巴结转移及血行转移：

膀胱癌淋巴结转移较为常见，多为盆腔淋巴结转移(78%)，其中闭孔淋巴结最常见占74%，其次为髂外淋巴结占65%，髂总淋巴结20%，膀胱旁淋巴结少见占16%。远处转移多见于晚期膀胱癌，常见转移部位是肝(38%)、肺(36%)、骨(27%)、肾上腺(21%)、结直肠(13%)等。

　　2.种植性转移

可发生在开放手术术后的腹壁切口，经尿道切除术后损伤的膀胱颈、前列腺以及尿道，但极为罕见。

　　3.TNM分期

　　膀胱肿瘤TNM分期：

　　Tx：原发肿瘤无法评估。

　　To：未发现原发肿瘤。

　　Tls：原发癌。

　　Ta：乳头状瘤，非浸润性乳头状癌。

　　T1：肿瘤侵犯黏膜下层(固有层)。

　　T2：肿瘤侵犯浅肌层。

　　T3a：肿瘤侵犯深肌层。

　　T3b：肿瘤侵犯膀胱周围脂肪。

　　T4：肿瘤侵犯邻近器官，如前列腺/子宫/阴道/盆腔或腹壁。

　　Nx：对淋巴结转移无法作出估计。

　　N0：未发现淋巴结转移。

　　N1：单个淋巴结转移，直径<2cm。

　　N2：单个或多个淋巴结转移，直径2～5cm。

　　N3：单个或多个淋巴结转移，直径>5cm。

　　Mx：远处转移无法作出估计。

　　M0：未发现远处转移。

　　M1：远处转移。

膀胱移行细胞癌预防

　 　1.一级预防

建立良好的生活习惯，戒烟，保持健康心理状态。大力加强环境、劳动卫生立法、监督和管理，加强可能接触染料、橡胶塑料等工业的人应定期检查并采取一定的监护措施，服用维生素B6期望能阻断色氨酸异常代谢。对慢性膀胱炎、黏膜白斑、结石、埃及血吸虫病应积极治疗。

　　2.二级预防

普查可以较早期发现膀胱癌，一般做简便的尿常规和尿脱落细胞学检查。血尿是膀胱癌第1个和最常见的临床表现，往往呈无痛性间歇性，应进一步行尿细胞学、膀胱镜检查和X线拍片。一经确诊，应尽快行手术治疗，根据肿瘤位置、大小、数目、浸润深度可采用经尿道肿瘤电切、膀胱部分切除、全膀胱切除等。膀胱内热盐水加压灌注治疗浅表膀胱肿瘤有一定疗效，肿瘤受缺血和热的双重作用从而坏死脱落。放疗可以和手术治疗同时使用或单独用于手术禁忌者。化疗一般用膀胱内灌注化疗药，主要目的是预防肿瘤术后复发，膀胱内灌注冻干卡介苗(卡介苗)治疗膀胱原位癌有效。并可用于术后预防复发。表浅膀胱肿瘤采用激光治疗或激光血卟啉衍生物光敏治疗有一定疗效。手术治疗后为预防复发，应定期复查膀胱镜，每3个月1次维持2年，半年1次再维持2年，然后1年1次维持终生，为排除上尿路之尿路上皮肿瘤，必要时行静脉肾盂造影。

　　3.三级预防

晚期膀胱癌已不能耐受全膀胱切除术则采用单纯性输尿管乙状结肠移植术，病人情况差，肾功能不全难以耐受肠道的尿流改道或重建手术时可进行输尿管皮肤造瘘术。晚期病人出现疼痛，恶病质时可给予对症，支持治疗。

膀胱移行细胞癌鉴别

　　1.膀胱结石

通过膀胱区X线平片，有无不透光阴影，可以做出初步鉴别。阴性结石造影时亦可表现为充盈缺损，而膀胱癌合并结石并不少见。膀胱镜检查是主要手段。在膀胱镜下除看到结石外，还可以看到乳头状或绒毛状新生物。通过活组织检查进一步明确诊断。

　　2.输尿管囊肿

血尿较少见，合并感染时亦可以有血尿，但不如膀胱肿瘤时那么严重。膀胱造影在膀胱三角区有负影，负影呈蛇头样，位于三角区，表面光滑。B超检查为囊性肿物，随尿液的排出，具有舒缩的变化。膀胱镜检查，见输尿管口有水泡样隆起，由膀胱黏膜覆盖，血管清晰，有和排尿相一致的蠕动。

　　3.膀胱结核

膀胱结核一般有肾或肺结核病史，有低热、盗汗、食欲减退等全身症状。有米汤样脓尿。尿液检查有大量脓细胞。尿结核菌培养60%阳性。尿液脱落细胞检查无肿瘤细胞。膀胱造影和B超检查时，膀胱内无占位性病变。膀胱镜检查，膀胱内有炎症改变和结核结节、溃疡，无新生物。炎症、溃疡创面需注意与绒毛状膀胱癌相鉴别。膀胱镜取活组织检查对鉴别诊断有重要价值。

　　4.前列腺增生症

前列腺增生可以有肉眼血尿，突入膀胱的中叶增生与膀胱肿瘤尤需鉴别。肿瘤生长于膀胱颈部或膀胱尿道交界处，可以有排尿困难。前列腺增生，以排尿困难为特点，病史比较长，几年至十几年。排尿困难有逐渐加重的发展过程。直肠指诊触及前列腺增大，中间沟消失。膀胱造影在膀胱颈部显示压迹，有向膀胱内凸入的负影，表面光滑，呈弧形。膀胱镜检查，除见前列腺增大外，膀胱内无新生物，对可疑的病例行活组织检查，有助于诊断。

　　5.膀胱息肉

本病少见，多发生于慢性炎症、寄生虫及异物刺激。继发感染时有膀胱刺激症状，一般无排尿困难。膀胱造影显示膀胱内充盈缺损。本病主要与膀胱恶性肿瘤鉴别。膀胱息肉的血尿不如恶性肿瘤严重。尿液中找不到瘤细胞。膀胱镜检查，见息肉表面光滑，没有蒂。膀胱恶性肿瘤则表面呈菜花状或绒毛状，易出血。活组织检查有助于明确诊断。

　　6.肾、输尿管肿瘤

其血尿特点为间歇性无痛性全程肉眼血尿，与膀胱癌类似，可单独发生或与膀胱癌同时存在，必须予以区别。膀胱癌的血尿可伴有膀胱刺激症状或在开始或终末加重，血尿颜色多为鲜红色，血块多为团块状。肾、输尿管肿瘤无膀胱刺激症状，血尿多为暗红色，有时可伴有条索状血块。肾实质肿瘤常伴有腰背部疼痛及肿块。一般经B超、IVU、CT及MRI等检查不难鉴别。

　　7.腺性膀胱炎

为膀胱癌前病变，临床表现有时与膀胱癌类似，需行膀胱镜检查及活组织检查以鉴别。

膀胱移行细胞癌检查

　　1.脱落细胞学检查

方便易行，可多次重复，但早期肿瘤阳性率较低，①流式细胞检查：该方法能测定肿瘤DNA含量，非整倍体细胞数，对原位癌及高期，高级肿瘤的诊断准确率较高，可达90%，②吖啶橙试验：肿瘤细胞以吖啶橙荧光素浸染，荧光显微镜观察，能显示出细胞内核糖核酸(RNA)和脱氧核糖核酸(DNA)量变图像，亦能显示细胞的形态结构，有助于判断肿瘤细胞及其活力状态。

　　2.肿瘤标记物

不但有助于肿瘤诊断，而且对于肿瘤生物学行为的判断有预测意义，①膀胱肿瘤抗原(BTA)：膀胱肿瘤分泌蛋白水解酶，将膀胱基底膜降解为Ⅳ型胶原，纤维蛋白连接素和层黏蛋白等基本成分，这些降解产物被排到邻近尿液中，形成基底膜复合物，即所谓膀胱肿瘤抗原(BTA)，其成分为相对分子质量为16000～165000的特异多肽，BTA试剂是检测膀胱肿瘤膜抗原的方法，对移行细胞上皮癌具有较高的敏感度和特异性，目前有两种BTA试剂：BTA stat和BTA test，两种BTA试剂在诊断中的地位是并列的，在敏感度和特异度的研究中发现：BTA stat与BTA test的敏感度及特异度分别为65.90%，63.63%和82.89%，81.57%，没有显著性差异，如果两种试剂联合应用，则在不降低敏感度的情况下，显著提高了诊断的特异度，这说明联合应用可降低假阳性率，避免了因假阳性结果导致的进一步检查或治疗，BTA是一种试剂盒，医务人员不受时间，地点，设备的限制，也无需特殊培训便可掌握，5 min即可出结果，检查无创伤，只需留取20 ml尿液，48 h内检查不会影响结果，BTA检测存在一定的假阳性和假阴性，不能独立用于确诊膀胱癌，另外，BTA试剂价格昂贵，目前尚难以全面推广使用，②Lewis X抗原检测：Lewis X是一种ABO血型相关抗原，在正常尿路上皮中不存在该抗原，而5%～89%的移行细胞癌可检出Lewis X，且与肿瘤的分级无关，③核基质蛋白22(nuclear matrix protein22，NMP22)：NMP22是核有丝分裂器蛋白，膀胱肿瘤细胞内NMP22是正常细胞的25倍以上，诊断膀胱癌的敏感性为48%～90%，特异性为70%～92%，NMP22对高级，高期膀胱癌敏感性较高，在无结石，炎症等情况下，可用于随访监测，④纤维蛋白/纤维蛋白降解产物(fibrin degradation products，FDP)：用快速免疫检测法测定尿中FDP诊断膀胱癌的敏感性为68%，对T2～T4期膀胱癌的敏感性更是高达100%，⑤玻璃酸酶检测hyaluronidase，HAase：玻璃酸酶是一种细胞外降解基质透明质酸的内源性糖苷酶，在肿瘤进展中起重要作用，应用凝胶技术检测G2，G3级膀胱癌尿液中玻璃酸酶活性，敏感性达92%～100%，⑥端粒酶活性(telomerase)：端粒是位于染色体末端的保护性结构，随细胞分裂逐步缩短，直至细胞死亡，端粒酶的作用就是延长端粒，现已发现多种肿瘤细胞中端粒酶活性增强，该法诊断包括低级，低期肿瘤在内的膀胱癌，敏感性可达91%。

　　3.影像学检查

　　(1)B超：

①经腹途径最常用，可以获得肿瘤的大小，数目，位置和基底部宽窄的基本图像，对A期和C期的鉴别提供依据，具有操作简便，无痛苦，可重复进行的优点，由于骨盆限制了声波脉冲的传导，且受腹壁厚薄，瘢痕，肠道气体和癌肿出血等因素的影响，确诊率相对较低，②经直肠途径横断面检查可准确显示膀胱前壁，两侧壁和基底部肿瘤，但对顶部，颈部显示不满意，纵断面检查对膀胱底部，三角区和颈部肿瘤显示清楚，能准确测量大小，并在一定程度上了解肿瘤的浸润深度，③经尿道途径可清楚地显示膀胱肿瘤的位置，大小，准确判定肿瘤浸润的深度，还可显示双侧输尿管下段，膀胱壁内段，双侧精囊及前列腺的图像，该检查对膀胱癌术前临床分期与术后病理学检查结果的符合率高达90%～94%，缺点是对肿瘤浸润较深及膀胱周围盆腔脏器的情况显示不足。

　　(2)IVU：

同时可明确上尿路情况，肿瘤较大者在膀胱区可发现充盈缺损。

　　(3)CT，MRI：

CT是目前对于膀胱癌的诊断和临床分期最准确的无创性检查，除了可以确定肿瘤的大小及在膀胱壁浸润的深度外，还可提供关于盆腔及腹膜后淋巴结有无转移，肝或肾上腺有无转移的信息，对膀胱憩室内癌与膀胱壁内癌的诊断有特殊意义，增强CT及螺旋CT扫描可增加分期的准确性，MRI可提供多种断面的影像，因而可以提供更好的局部解剖结构关系，但在临床分期方面并不比CT有更强的优越性。

　　4.膀胱镜检查

是确诊膀胱肿瘤最重要的方法，可以明确有否肿瘤及数目，大小，形态，蒂的部位等情况，并可进行活检。