韦格纳肉芽肿

　　一、症状

　　本病起病缓慢，全身症状有周身不适、疲乏无力、厌食、消瘦和发热。发热常与上呼吸道感染有关，尤其与鼻旁窦继发性感染有关，也可发生在无明显活动性感染的患者，而以本病的一个原发症状出现。约2/3以上的患者以鼻、咽、口腔症状和发热为首发症状，以关节痛、眶内肿物、皮肤、肺、耳受累症状发病较少，偶尔以肾炎为早期表现而无其他系统受累症状，个别患者以原因不明高热为首发症状。2/3以上患者病变原发部位在鼻咽、口腔。原发于关节、皮肤、肺及眼者少见。根据病理特点、发病形式及临床表现，本病可分为周身型和局限型(不完全型)，后者又分为3个亚型。

　　1.周身型

　　(1)呼吸系统：

多数患者以顽固性上呼吸道症状起病。典型临床表现是鼻腔分泌物持续性增多或长期有脓鼻涕，可同时出现鼻黏膜溃疡及鼻旁窦疼痛。典型起病方式以持续性上呼吸道感染或副鼻窦炎为特征，可持续数周到数月。也可表现为严重鼻塞、鼻出血和鼻部疼痛。鼻黏膜破坏后可出现坏疽性鼻炎。此外还可发生鼻腔黏膜糜烂、坏死，软骨和骨质破坏，常引起鼻中隔穿孔或由于鼻骨及软骨破坏塌陷而致鞍鼻。有些患者开始无上呼吸道症状，而表现为咳嗽多痰、咯血、气短、胸痛及胸部不适等下呼吸道症状。个别患者表现为肋间肌疼痛、严重哮喘，伴有嗜酸粒细胞增多症、一过性肺浸润，听诊时两肺有干、湿性啰音，呈游走性。

　　(2)皮肤：

约半数患者出现皮肤损害，也是本病的早期表现之一。临床表现不一，可为过敏性血管炎引起的紫癜、瘀斑，也可为丘疹、水疱、缺血性溃疡和皮下结节。皮下结节为坏死性肉芽肿性血管炎的典型特征。有时皮肤损害表现为渗出性多形性红斑、毛细血管扩张及出血点。上述病变多位于颜面、四肢，尤以关节伸侧多见。病程长者可有色素沉着和瘢痕形成。

　　(3)泌尿系统有不同程度的肾脏损害；

是本病周身型的常见表现。虽然有些患者可无明显肾病症状，然而一旦出现肾脏损害，且未及时给予妥当治疗，通常可很快发展为急进型肾功能衰竭。临床及尿液检查均无肾炎特征的患者，经肾穿刺活检发现有局灶性肾炎的组织学改变。肾脏损害表现为血尿、蛋白尿，有些患者表现有肾病综合征的特征，同时伴有大量红细胞管型、透明管型及颗粒管型。继这些改变之后，可出现少尿或无尿，同时伴有肌酐清除率急剧下降及其他肾功能不全的实验室改变。

　　(4)神经系统：

约1/3的患者可出现神经系统表现，系血管炎或肉芽肿损伤所引起的症状，如昏迷、偏瘫、蛛网膜下腔出血、脑神经麻痹、脑脊髓膜炎、运动失调和脑干病变等。周围神经受累的表现与典型结节性多动脉炎相同，也是非对称性复合性单神经炎，出现运动和感觉障碍，这是由于神经血管营养障碍所致。

　　(5)五官：

约2/3的患者有眼部症状，其临床特征为自轻度角膜炎到严重巩膜炎不等。有些患者表现为肉芽肿性巩膜、葡萄膜炎，从而可引起巩膜软化窍孔。也可发生继发性眼睑下垂，这是由于鼻旁窦炎症扩散或原发性眶内肉芽肿性血管炎所造成的。还可出现视网膜动脉血栓形成、鼻泪管阻塞、角膜溃疡及眼部剧痛。浆液性中耳炎也属本病的常见表现，通常是继发于欧氏管阻塞，但也可发生耳结构如鼓膜肉芽肿性破坏。部分患者耳聋可为本病的始发症状。

　　(6)其他：

部分患者可有胃、十二指肠溃疡，肉芽肿形成，出现不定位的腹痛、呕血和血便。可有肝、脾肿大，伴有肝功能异常。

　　约15%的患者可出现心脏受累，表现为心包炎、全心炎和冠状动脉炎，并可伴有心力衰竭、心肌梗死和顽固性心律失常等。

　　多数患者可有关节疼痛，可伴有关节腔积液。关节症状反映了病变的活动性。少数患者还可出现腮腺炎、睾丸炎和前列腺炎。

　　2.局限型

　　(1)Ⅰ型以上呼吸道与肺部病变为主

以咽部肿痛发病，后咽部可出现多个肿物，表现吞咽困难、疼痛，有不同程度的出血。两肺可先后出现块状阴影或结节状阴影，表现为咳嗽、多痰、咯血和胸痛。此型无肾脏病。

　　(2)Ⅱ型以鼻、咽、口腔或眼病变为主

常以上呼吸道症状、鼻窦炎或眼部病变为首发症状。眼部病变表现为眶内肿物、突眼和角膜溃疡。临床和病理均易误诊为“眶内炎性假瘤”。眼部病变分为两型：①邻接型：多由上呼吸道病变蔓延至眶内形成肉芽肿所致，突眼较重，可有视旁水肿、眼底出血及静脉扩张。②灶型：双侧角膜周缘较典型的潜掘性溃疡，由坏死性血管炎所致的睫状血管闭锁而引起，常有角膜病变。

　　(3)Ⅲ型

此型以中枢神经系统、皮肤损害或网状内皮系统增生为首发症状，表现为昏迷、尿失禁、皮疹、高热、肝脾肿大、全身淋巴结肿大，心脏症状或单纯性肾炎症状。

　　本病诊断依赖于临床和组织病理学发现：①全呼吸道有典型坏死性肉芽肿性血管炎;②肺及皮肤的坏死性血管炎;③灶性坏死性肾小球肾炎。

　　二、诊断

　　局限型韦格纳肉芽肿不能单靠组织活检确诊，因容易误诊为慢性炎症，必须结合临床表现综合判断。对可疑病例可进行如下病理学检查：①慢性鼻炎及鼻窦炎伴有黏膜糜烂或肉芽组织增生;②眼、口腔黏膜有溃疡、坏死或肉芽肿;③肺内可见游走性阴影或空洞;④皮肤有紫癜、红斑、坏死或溃疡;⑤肾脏活检阳性。由此可以明确诊断。

　　1990年美国风湿病学会分类诊断标准具有较高的应用价值。

　　一、发病原因

　　抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)的发现与免疫病理学研究证明本病系自身免疫性疾病。2/3以上患者类风湿因子阳性也提示，系自身免疫反应形成的免疫复合物，激活补体介导的一系列炎症反应所致。ANCA的相对应抗原有蛋白激酶-3(PR-3)和过氧化物酶，依照细胞染色的表现型前者称为C-ANCA，后者称为P-ANCA，在WG中C-ANCA具有高度的特异性。C-ANCA对血管内皮细胞、多型核细胞、CD4 淋巴细胞的细胞内或细胞表面物质也可发生相应的反应，并且可通过TNF-a和可溶性IL-2受体刺激以上细胞，进一步说明了本病系免疫病理过程造成的血管炎。

　　二、发病机制

　　目前有相当多的证据支持韦格纳肉芽肿病是一个自身免疫性疾病，ANCA可能参与了血管的激活和损伤。如WG与抗PR3的自身抗体有强的特异关系，抗体效价与临床疾病活动性相关，并可预示复发。疾病对免疫抑制剂治疗反应良好。但也有不支持的依据。尽管在大部分WG病人血清中可检测到抗PR3的特异抗体，但仍有少部分病人ANCA阴性。其次，在受累组织中，既没有发现自身抗体，也没有自身反应性T细胞，没有发现抗PR3的免疫复合物。因此，提示即使ANCA在WG的致病中有一定作用，也不是最基本的作用。

　　1.ANCA致病机制

　　(1)ANCA与多形核粒细胞(PMN)之间的反应：

PMN在被ANCA激活前需其他炎前因子的启动(primed)，在细胞表面表达很多胞浆抗原，包括PR3和MPO，使细胞获得与自身抗体相互作用的靶抗原。已启动的PMN在与ANCA相互作用后，是如何被激活的仍有争论。Kettritz认为细胞表面表达的PR3和MPO之间的交联是激活的基础，因为ANCA的F(ab)2片段能激活已启动的PMN，而Fab片段则不能。其他作者未能证实上述发现，但发现通过抗体与Fc受体相互作用也可激活PMN，FcRⅡa和FcⅢRb均参与了这个过程。另外，针对2整合素，特别是CD18的封闭抗体能抑制ANCA诱导的PMN激活。

　　激活的PMN可产生毒性氧基，脱颗粒释放溶酶体酶。另外，它们也可分泌炎症介质如TNF，IL-1，IL-8和LTB4。激活的PMN黏附分子表达增加，这使PMN易于结合并穿透内皮细胞层。WG病人肾活检标本显示肾小球出现激活的PMN，且激活的PMN数目与肾功能损害的程度相关。此外，激活的PMN也出现于血液循环中，激活的程度与疾病的活动性相关。

　　(2)ANCA与单核细胞之间的相互作用：

ANCA能激活单核细胞，使其毒性氧基，IL-8和MIP-1产生增加。激活前不需要启动，但启动能提高ANCA介导的毒性氧基的产生。

　　(3)ANCA与内皮细胞之间的关系：

内皮细胞是否表达ANCA的靶抗原(特别是PR3)仍有争论。内皮细胞在炎前因子的刺激下，PR3表达增加，并从胞质转位到细胞膜上，使PR3能与ANCA相互作用。PR3-ANCA能诱导内皮细胞黏附分子的上调和IL-1、组织因子的表达。内皮细胞与PR3-ANCA孵育时，内皮细胞合成前列环素、PAF、IL-8增加，蛋白渗漏增加，内皮细胞凋亡、脱落和溶解。

　　(4)综上所述，参与ANCA相关血管炎的机制如下：

　　①由于局部感染而释放的细胞因子引起内皮细胞黏附分子的上调，并启动中性粒细胞和(或)单核细胞。

　　②循环中已启动的中性粒细胞和(或)单核细胞在其细胞表面表达ANCA抗原。

　　③已启动的中性粒细胞和(或)单核细胞黏附于内皮细胞，随后被ANCA激活。激活的中性粒细胞和(或)单核细胞释放毒性氧基和溶酶体酶，它们导致内皮细胞损伤，最终到坏死性炎症。

　　④ANCA激活的中性粒细胞和(或)单核细胞脱颗粒释放蛋白酶3和髓过氧化物酶，PR3和MPO使内皮细胞激活、损伤甚至凋亡。其次，已结合抗体的PR3和MPO作为种植抗原，在原位形成免疫复合物，然后再吸引其他中性粒细胞。

　　⑤ANCA激活的单核细胞产生MCP-1和IL-8，这些趋化物质的释放可扩大单核细胞和中性粒细胞募集的程度，可能导致肉芽肿形成。

　　2.感染 感染因素也可能导致WG

　　(1)很多WG病人的初始症状与感染性疾病相似，病人常常因为呼吸道症状就诊。

　　(2)在WG病人中进行的支气管肺泡灌洗显示，病人通常表现为中性粒细胞肺泡炎。

　　(3)已知有几种感染与某些类型的血管炎相关。在人类，血管炎的发生与乙型肝炎、丙型肝炎、Epstein-Barr病毒、parvo-B19和HIV感染相关。然而仅有不足1%的感染患者发生血管炎，提示宿主的特征决定了疾病的表达。

　　(4)Subra报告两例患亚急性心内膜炎的病人，C-ANCA均阳性。一例病人经抗生素治疗降低了C-ANCA的效价。另一例病人经抗生素和外科治疗使C-ANCA消失。但某些人认为，将持续感染作为血管炎的刺激剂的理论是站不住脚的：

　　①直到今天，气道活检标本的组织病理学研究(包括微生物的特殊染色和细菌、抗酸杆菌、真菌、支原体和呼吸道病毒的培养)都没有能够证实致病微生物的存在。

　　②在乙型肝炎、丙型肝炎相关血管炎的病人中，应用免疫抑制治疗后，病情虽有显著改善，而他们携带的病毒却明显增加。

　　近年来，发现韦格纳肉芽肿病与两种特殊的微生物相关：微小病毒(parvovirus)B19和金黄色葡萄球菌。Stegeman发现鼻腔金黄色葡萄球菌的长期带菌与疾病的复发相关。金黄色葡萄球菌携带者复发率为无携带者的8倍。应用TMP/SMX后可降低缓解期病人上气道和鼻腔的复发。葡萄球菌产生的超抗原(SAg)可能是WG的一个重要的触发因子，SAg既可激发自身反应T细胞，也可激活自身反应性B细胞，参与血管炎的病理生理。Finkel在1例WG病人中，发现抗-B19，IgM反应持续近4年，应用巢式PCR证实为病毒血症，静脉注射免疫球蛋白，病人症状显著改善。

　　3.肉芽肿形成机制 在其他疾病中，肉芽肿通常是由致敏的CD4 T细胞(可产生Thl细胞因子)介导的。在WG中也出现相似的炎症，有一种假说认为，组织损伤和血管炎是否由畸变(不正常)的Thl免疫反应介导的。有几项研究支持这个假说：在WG和相关的血管炎中，细胞因子的产生有定性、定量的异常。在WG病人中，血清IL-1、IL-2、IL-6和TNF水平升高，循环单核细胞TNF的产生增加。应用反转录聚合酶联反应(RT-PCR)、原位杂交和免疫组化技术发现病人肾小球IL-1和TNF的产生增加。最近Ludviksson通过研究活动期WG病人的外周血淋巴细胞，发现与正常人相比，患者CD4 T细胞产生的IFN水平高10～20倍，TNF的产生也有显著增加。相反，Th2细胞因子(IL-4、IL-5或IL-10)的水平无显著差异。 Ludviksson还观察到无论是活动期，还是缓解期，病人单核细胞IL-12的产生均增加，而IL-12为T细胞向Th1细胞(可产生IFN)的基本诱导剂。

　　综上，当WG病人暴露于环境刺激(如感染)和(或)自体抗原诱导的过度巨噬细胞IL-12反应，引起Th1细胞因子(TNF、IFN)产生增加，TNF、IFN，可启动并维持肉芽肿性血管病变。此过程可被ANCA影响，ANCA可促进中性粒细胞、内皮细胞和单核细胞的激活。

　　韦格纳肉芽肿预防

　　1.一级预防

　　(1)加强营养，增强体质。

　　(2)预防和控制感染，提高自身免疫功能。

　　(3)避免风寒湿，避免过累，忌烟酒，忌吃辛辣食物。

　　(4)室外活动时保护眼用眼罩防护及鼻部的保护。

　　2.二级预防

早期诊断，了解眼、鼻感染情况，做好临床观察，早期发现各个系统的损害，早期治疗，主要控制眼、鼻的感染。

　　3.三级预防

注意肺、肾、心及皮肤病变，并注意继发性金黄色葡萄球菌感染的发生。此外，神经系统、消化系统亦可能被累及，应用中药可有调节免疫，清热解毒，活血化瘀的功效。

韦格纳肉芽肿鉴别

　　必须注意与其他具有肉芽肿性炎症、血管炎疾病相鉴别。

　 1.肺出血-肾炎综合征

病理学检查示体内存在抗肾小球基底膜抗体及荧光抗体检查有线状排列的IgG，这与韦格纳肉芽肿不同。

　　2.淋巴瘤样肉芽肿

除无上呼吸道受累外，尚有肾穿刺活检示肾小球淋巴样浸润，这些都可与本病鉴别。

　　3.特发性中线肉芽肿

是一种面部和上呼吸道局部破坏疾病，通过肾脏穿刺活检可与本病鉴别。

　　4.其他韦格纳肉芽肿

伴有嗜酸粒细胞增多症时，还应注意与引起嗜酸粒细胞增多的许多原发病相鉴别，尤其应与过敏性肉芽肿相鉴别，后者以发热、发作性哮喘、嗜酸粒细胞增多为特征，其组织病理改变主要为嗜酸粒细胞浸润，病灶周围类上皮细胞呈放射状排列，受累的血管为中、小动脉，微动脉，静脉与毛细血管，无副鼻窦炎的临床表现和X线特征。另外，韦格纳肉芽肿的肺部症状及X线特征也与过敏性肉芽肿有显著不同。

　韦格纳肉芽肿检查

　 1.血常规及血沉

1/3的患者有中度贫血;轻度到中度白细胞增多，有时白细胞总数可达(10～20)*109/L，分类计数中性粒细胞明显升高，偶见白细胞减少。可有血小板减少。但在病情活动期血小板增多。偶可出现嗜酸粒细胞增多。所有患者血沉均有不同程度的增快。

　　2.尿常规

可见有蛋白尿、血尿、管型尿。

　　3.大便常规潜血试验偶见阳性

　　4.生化学检查

部分患者有肝功能异常，当出现尿毒症时，血BUN升高，并有尿毒症的其他血生化异常。蛋白电泳示7球蛋白升高。

　　5.免疫学检查

半数以上患者类风湿因子阳性。多见有IgA升高，可有IgE升高。补体正常或轻度升高，可测得免疫复合物和C-反应蛋白阳性。近1/3的患者HBsAg阳性。狼疮细胞阴性。少数患者抗核抗体为阳性和抗SS-A、SS-B抗体阳性。

　　抗中性粒细胞浆抗体(ANCA)对WG的诊断具有特异性，其中C-ANCA尤其如此。90%以上的活动期WG可为阳性。经治疗后的缓解期可使ANCA转为阴性，由此可通过ANCA的检测以作为病情活动性和疗效的观察指标。

　　X线检查起病阶段肺部通常无异常，部分病例肺部始终无X线改变。半数以上患者由于肺部血管炎和肉芽肿形成可有肺间质纹理增强及单个或多个大小不等的结节和肿块，直径可为数毫米和数厘米不等。肿块的轮廓可清楚规则，形似转移性肿瘤，也可因周围炎症而表现轮廓模糊和不规则。空洞相当常见，1/3～1/2的病例，空洞可随病情好转而缩小，病情复发时又可继续增大。空洞开始形成时壁厚，内壁不规则，之后可发展为薄壁空洞，形似薄壁囊肿，这些表现较有诊断参考价值。

　　CT检查：典型表现为两侧大小不等的多发结节，边缘光滑或稍模糊，约1/3～1/2呈厚壁空洞，内壁粗糙不规则，经治疗后空洞可变薄，甚至完全消失。约20%的患者呈单发结节，可呈现巨大空洞之改变，支气管内病变可引起阻塞性肺炎或肺不张。

　　此外，可出现少量胸腔积液，也可因坏死病灶破裂而引起血气胸。有肺动脉高压者，肺门血管扩大。少数病例肺门淋巴结增大。有心肌病变或心包积液者，心影呈普遍性扩大，与其他风湿病一样，均无特征性。

　　其他X线表现为鼻部软组织肿块、鼻旁窦炎性改变和附近骨质破坏。体层摄影可显示有喉、气管肉芽肿。