免疫抑制药和抗癌药中毒性肾病

　　一、症状

　　免疫抑制药和抗癌药造成肾脏损害的主要临床表现因不同药物而异，主要临床表现有多毛、牙龈增生、血压升高、肝脏损害等;肾脏病变表现为轻、中度蛋白尿、管型尿、少尿，肾小管性酸中毒、氮质血症、电解质紊乱、高血钾、高血压及急慢性肾功能衰竭。以下为几种常见药物引起肾损害的表现。

　　1.环孢素引起肾损害

　　(1)急性小管坏死：

环孢素引起的急性小管坏死多发生在移植后初期。研究报道，环孢素治疗患者移植后无尿的发生率高，少尿-无尿时间长。接受环孢素治疗的同种肾移植患者发生的急性小管坏死，形态学改变缺乏特殊性。在少尿-无尿时间延长的病例，可见轻度弥漫性间质纤维化。在肾功能恢复后，部分病例间质纤维化可完全消失，少数病例可持续存在局灶性或弥漫性间质纤维化，伴随长时间肾功能受损。对于无尿时间延长的患者是否停用环孢素仍有争议。

　　(2)小管毒性病变：

环孢素的小管毒性病变是指短期环孢素治疗引起的小管损害，与长期应用环孢素引起的环孢素慢性肾病属于不同的概念。在环孢素治疗的同种肾移植患者，常规或细针活检均能见到小管细胞的几种形态学改变，包括巨大线粒体、小管细胞空泡形成和微钙化等特征性变化，但这些病变非环孢素毒性所特有。环孢素小管毒性的临床表现与功能性肾毒性相似，但小球滤过率下降更显著，奇怪的是无近端小管功能损害的表现，尿中溶酶体、N-乙酰葡萄糖苷酶排泄在正常范围，无范科尼综合征报道。小管毒性的出现是环孢素总体毒性的一种表现，因此可引导临床医师调整环孢素剂量，或停用与环孢素同时应用的其他肾毒性药物。

　　在临床实践中，十分重要的是早期鉴别诊断急性环孢素毒性和急性排斥反应，但有时比较困难。临床上，急性排斥反应常有尿量减少、发热，超声检查显示移植肾水肿，发生急性排斥反应的患者血肌酐增加比环孢素毒性反应迅速。尿钠排泄减少和尿蛋白排泄增加在急性排斥反应虽少见，但高度提示排斥反应。肾活检显示急性排斥时有弥漫性细胞浸润，而环孢素毒性反应有时伴有小动脉病变。但是在无排斥反应的、接受环孢素治疗的患者，炎症浸润并不少见。另一方面，巨大线粒体、小管细胞空泡形成和微钙化也可见于发生排斥反应的患者。

　　(3)环孢素慢性肾病(CsA-associated chronic nephropathy)：

长期环孢素治疗最棘手的并发症是肾功能慢性进行性衰退，环孢素的这种肾损害被称为环孢素慢性肾病，其病因是环孢素的慢性小管间质毒性(chronic tubulo-interstitial toxicity)，其病理和临床表现与慢性排斥反应难于区别。代表环孢素慢性肾病最主要的特征性病理改变是小动脉(arteriole)病变和间质纤维化，而慢性排斥反应的三项主要病理改变为肾内较大动脉(artery)的内膜增厚、间质浸润和纤维化、肾小球硬化。环孢素慢性肾病的血管病变主要发生在小动脉(arteriole)，包括小叶间动脉和弓形动脉。最近有报道环孢素慢性肾病可累及大动脉。环孢素引起的小动脉病(arteriolopathy)以两种形式发生，其一为循环蛋白在小动脉壁沉积，导致血管腔狭窄或阻塞，其二是内膜增厚，引起血管腔狭窄。这些病变进一步引起瘢痕化，继发血管收缩和缺血导致小管塌陷和间质纤维化。在肾皮质可见不规则的灶状或带状间质纤维化和小管萎缩病变。

　　环孢素慢性肾病的临床特点是进行性肾功能减退和动脉高血压，蛋白尿可为轻度或无蛋白尿。尽管环孢素慢性肾病和慢性排斥反应的临床和病理改变非常相似，但是慢性排斥反应血管病变以较大的动脉(Artery)为主，小动脉(Arteriole)病变常与较大动脉病变部位相对应，而环孢素慢性肾病血管病变以小动脉为主，以此可对环孢素慢性肾病和慢性排斥反应进行鉴别。

　　环孢素慢性肾病的自然病程尚不清楚。在最近2年内肾小球滤过率保持稳定的、接受环孢素治疗的心脏移植受体，Myers等发现有严重的肾组织病变，并提示患者将发生进行性不可逆的肾功能损害。在接受环孢素治疗的、原来肾功能正常的自身免疫性葡萄膜炎患者，也可见相似的组织学改变。这些报道提示长期环孢素治疗能引起不可逆的肾功能衰竭。临床上多数环孢素慢性肾病患者在环孢素减量后，肾功能能够保持稳定，但在少数病例，减少环孢素剂量后肾功能并不能改善。对于在发生环孢素慢性肾病的患者是否将环孢素改为硫唑嘌呤这一问题，尚无一致意见。有报道经过5年随访观察，在继用环孢素的患者和改用硫唑嘌呤的病例，均见到血肌酐水平轻度增高。在另一方面，改用硫唑嘌呤的患者面临发生急性排斥反应的危险。但是，由于环孢素不能降低慢性排斥反应的发病率，无论在继用环孢素的患者和改用硫唑嘌呤的病例，均面临发生慢性排斥反应而导致移植器官衰竭的危险。

　　2.环磷酰胺(CTX)和异环磷酰胺(IFO)引起的肾损害

CTX和IFO都经肾脏代谢为活性细胞毒形式，其产生的丙烯醛和氯乙酸可引起膀胱炎，表现为急性膀胱出血和慢性纤维化。急性出血性膀胱炎在儿童多见，表现为膀胱黏膜充血和溃疡。临床上有轻重不等的血尿，40%病例出血严重，偶见出血不止而致死。病变呈可逆性，大多在停药后2～3周内恢复。慢性病变为膀胱纤维化，部分患者出现膀胱挛缩，严重时可致尿路梗阻及缓慢进展性肾盂积水，多见于化疗后期或化疗停止后。IFO的膀胱毒性较CTX大。CTX可诱发膀胱癌和肾盂癌，IFO可致轻度肾小管病变，出现一过性的蛋白尿及尿酶升高，偶可发生范科尼综合征、严重的低血钾及肾功能不全，停药后肾小管功能大多可恢复。肾外表现有骨髓抑制、脱发、肝脏损害、性腺抑制、胃肠道反应、继发感染及引发第二肿瘤。

　　3.链佐星(streptozotocin)

肾脏为链佐星的主要排泄途径，用药后73%药物及其代谢物排泄于尿中。肾毒性的病理变化主要为近曲小管受累，小管萎缩，炎细胞浸润。临床表现不一，小管功能不全伴丢磷或表现为范科尼综合征伴小球功能不全而发展为肾功能不全。一旦出现肾毒性症状应立即停药，上述变化可逆转，否则病情可进展。若继续用药可出现不可逆性肾损害。

　　4.氟尿嘧啶(5-Fu)

其肾损害临床上表现为两种综合征，溶血性尿毒症综合征和伴有微血管病性溶血性贫血和血小板减少的急性肾功能衰竭。组织学显示肾小动脉有纤维梗死、间质纤维化、小管萎缩和小球硬化。上述综合征均可致死，前者病程一般3～4周，后者3～8个月。

　　5.5-氮杂胞苷(5-Azacytidine)

为治疗非淋巴细胞性白血病之第二线药物，与其他抗肿瘤药物联合应用时可发生小管转运功能缺陷，如对葡萄糖、碳酸氢盐、磷酸盐或钠转运缺陷。停止治疗后小管转运功能缺陷即可逆转，但单独应用时肾毒性极小。

　　6.硫鸟嘌呤(6-FG)

嘌呤类似物，仅在大剂量时发生轻度、可逆性氮质血症，标准口服剂量时无肾毒性作用。

　　7.抗肿瘤抗生素

　　(1) 丝裂霉素(自力霉素C)(Mitomycin C)：

肾毒性表现为蛋白尿、血尿、氮质血症，伴或不伴有微血管病性溶血性贫血和血小板减少。肾毒性往往在几次疗程后出现，与剂量有关。累积剂量小于50mg/m2或间隔给药每周每次10～15mg/m2，连续6～8周尚能耐受。

　　(2)光辉霉素(Mithramycin)：

肾毒性表现为蛋白尿及肌酐清除率下降。肾活检示近曲小管肿胀、远曲小管坏死。偶尔可发生溶血性尿毒症综合征。

　　(3)多柔比星(Doxorubicin)：

肾毒性表现为肾前性氮质血症和急性肾功能衰竭，出现于用药后1～6个月，通常2个月内发生，药物剂量最好低于每周20mg/m2。

　　8.生物制剂

　　(1)干扰素(Interferon)：

α-干扰素所致的肾毒性主要表现为可逆性急性肾功能不全及肾病综合征。临床和组织学表现为急性间质性肾炎和微小病变性肾病。电镜显示小管间质改变，肾小球上皮呈弥漫性足突融合、肾小球基膜无电子致密物沉着。肾病性蛋白尿但循环免疫复合物阴性，提示免疫复合物并非是肾脏损害的致病机制。

　　据报道，用α-干扰素治疗1年有发生肾病综合征者，为膜增殖性肾小球肾炎。临床出现蛋白尿1g/d到2g/d，停药后10天蛋白尿消失。

　　(2)白细胞介素-2(Interleukin-2，IL-2)：

肾毒性表现为肾前性急性肾功能衰竭，是由于应用IL-2后发生毛细血管渗漏综合征而引起血管内容量减少导致肾灌注下降。临床上出现低血压、少尿或尿滤过分数明显下降及血尿素氮、肌酐升高。临床观察中发现，用IL-2同时，尽管补充液体维持稳定的血容量和肺毛细血管楔压，但5天后急性肾功能衰竭的发生率仍高，其中一些患者发生了急性肾小管坏死。发生肾毒性的患者，若血清肌酐的基础值低于132.6µmol/L(1.5 mg/dl)，通常在停药后第1周肾功能可恢复。反之，则需要较长时间才能恢复。

　　二、诊断

　　根据原发疾病及用药病史，结合临床表现及化验检查可做出各类药物中毒性肾病的诊断。

　 　1.药物中毒所致的急性肾衰，多表现为非少尿型，一般每天尿量在600ml以上为等张尿，血肌酐、尿素氮可突然迅速升高，但比一般的少尿型轻，尿钠含量也低些，内生肌酐清除率下降，尿渗透压及尿比重降低。少数重症、病情复杂及老年患者，可逐渐发展至慢性肾功能不全出现严重的低或高血钾、尿酶升高，偶可发生范科尼综合征的临床改变。

　　2.药物所致急性间质性肾炎实验室表现为少量蛋白尿、镜下血尿、无菌性白细胞尿，尿沉渣见嗜酸性粒细胞占1/3以上，可有肾功能受累，表现为血尿素氮、肌酐升高，内生肌酐清除率下降。偶有血中IgE升高，血嗜酸性粒细胞计数升高。

　　3.临床上为肾炎综合征或肾病综合征者，多数可有蛋白尿、血尿、少数患者因大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症而呈肾病综合征表现，严重者可伴有肾功能减退。血尿素氮、肌酐明显升高。

　　4.急性梗阻性肾病检查可见血尿，血尿素氮、肌酐明显升高。

　　一、发病原因

　　肾脏是体内药物、毒物代谢和排泄的主要器官，在其代谢和排泄过程中，可以通过多种方式对肾脏产生毒性作用，造成肾脏损害而发生中毒性肾病(toxic nephropathy)。近年来，由于临床上广泛应用或滥用各种药物，使药物所致的急、慢性肾功能衰竭发生率日益增多，特别是老年人及原有肾脏病患者尤为突出。免疫抑制药和抗癌药造成肾脏损害的原因是：

　 　1.对肾脏产生直接毒性作用

正常人肾脏血流量占全身的25%，而肾脏的重量仅为人体体重的0.4%～0.5%，故肾脏是体内血流量最丰富的器官，大量药物及其代谢产物随血流到肾脏，易对肾脏产生直接毒性作用。

　　2.药物与肾小球、肾小管的广泛接触

药物通过对肾小球毛细血管内皮细胞及肾小管上皮细胞表面的广泛接触，产生毒性损害的机会增加。

　　3.肾脏需氧量

肾组织代谢活性高，需有充分的血流和氧供应，耗氧量亦大。当缺血、缺氧时，肾脏对药物的敏感性增加，易产生毒性作用。

　　4.肾小管的逆流倍增机制(对流浓缩作用)

由于肾小管对水的重吸收，使药物在肾小管腔内被浓缩，小管腔内的药物浓度升高，药物蓄积而发生中毒性肾病，尤其是肾小管病变。

　　5.低蛋白血症及肾功能不全

原有肾病或肝病者，因低蛋白血症，使药物与血浆蛋白的结合率降低，药物的游离部分增加，因此药物从肾脏的排泄增加，造成肾损害机会增加。肾功能不全时，某些药物不能经肾脏正常排出，半衰期延长，药物在体内长时间蓄积引起肾毒性增加。

　　6.年龄因素

老年患者肾储备能力减退，且常存在潜在的肾病变(如高血压动脉硬化、糖尿病微血管病变等)及机体免疫力降低易发生感染，如用药不慎，极易发生肾中毒病变。如环磷酰胺(CTX)和异环磷酰胺(IFO)引起的肾损害常见的加重膀胱出血的因素有剂量偏大、同时行盆腔放疗、伴其他膀胱病变或少尿、与苯丙酸氮芥合用等。

　　二、发病机制

　　可能有以下几个方面：直接作用于肾血管，使肾血流减少;阻止或抑制前列环素刺激因子的产生与释放，有利于血小板聚集与沉积，引起血管内皮损伤;直接损伤肾小管，与其他药物性中毒性肾小管病变相似;激活钙通道，导致钙离子依赖的肾毒性增加。

免疫抑制药和抗癌药中毒性肾病预防

　　1.严格掌握用药指征、药物剂量及疗程

用药期间要注意严密监测尿常规、尿酶、肾功能，以便早期发现肾毒性作用并及时停药。

　　2.CsA肾毒性的防治

严格掌握用药指征、剂量及疗程。一般剂量为4～6mg/(kg·d)。用药时注意监测CsA的血浓度，血浓度大于250ng/ml可能产生肾毒性，大于400ng/ml时肾毒性很明显，与钙离子拮抗剂合用可减轻其肾毒性。

　　3.环磷酰胺(CTX)和异环磷酰胺(IFO)类肾毒性的防治

用药时注意补液，尿量维持在2～3L/24h，并碱化尿液，一般不加用利尿剂;将药物加入生理盐水中注射既可。近年来有报道用钙通道阻滞药及转换酶抑制剂，可减少其肾毒性。对出血性膀胱炎者及时行膀胱镜检查，发现毛细血管扩张时应立即停药，以防病变发展为膀胱纤维化和挛缩。

免疫抑制药和抗癌药中毒性肾病鉴别　　

　　主要是各种不同药物引起的肾脏损害相互之间或与慢性排斥反应的鉴别，如环孢素慢性肾病和慢性排斥反应的临床和病理改变非常相似，但是慢性排斥反应血管病变以较大的动脉(Artery)为主，小动脉(Arteriole)病变常与较大动脉病变部位相对应，而环孢素慢性肾病血管病变以小动脉为主，以此可对环孢素慢性肾病和慢性排斥反应进行鉴别。应与其他原因所致的慢性肾病相鉴别。

免疫抑制药和抗癌药中毒性肾病检查　　

　　1.肾活检病理检查

　　(1)环孢素慢性肾病的血管病变主要发生在小动脉(arteriole)，包括小叶间动脉和弓形动脉。最近有报道环孢素慢性肾病可累及大动脉。环孢素引起的小动脉病(arteriolopathy)以两种形式发生，其一为循环蛋白在小动脉壁沉积，导致血管腔狭窄或阻塞，其二是内膜增厚，引起血管腔狭窄。这些病变进一步引起瘢痕化，继发血管收缩和缺血导致小管塌陷和间质纤维化。在肾皮质可见不规则的灶状或带状间质纤维化和小管萎缩病变。

　　(2)α-干扰素所致的肾毒性主要表现为可逆性急性肾功能不全及肾病综合征。组织学显示肾小动脉有纤维梗死、间质纤维化、小管萎缩和小球硬化。临床和组织学表现为急性间质性肾炎和微小病变性肾病。电镜显示小管间质改变，肾小球上皮呈弥漫性足突融合、肾小球基膜无电子致密物沉着。即肾病性循环免疫复合物阴性。

　　(3)临床有急性肾小管坏死时病理可见近端肾小管上皮细胞变性、坏死、基底膜断裂及间质水肿，严重时远端肾小管亦受累，甚至累及肾小球。

　　(4)急性间质性肾炎患者，光镜显示肾间质高度水肿、间质有大量嗜酸性细胞、淋巴细胞及单核细胞浸润，也可见轻度弥漫性间质纤维化。少数病例可持续存在局灶性或弥漫性间质纤维化，同时可见肾小管上皮细胞变性及坏死。免疫荧光见IgG沿肾小管基底膜呈线型沉积，伴C3沉积。

　　2.其他检查

核素肾图示梗阻图形;B超可见肾盂积水;对出血性膀胱炎者行膀胱镜检查，可发现毛细血管扩张或病情加重时发展为膀胱纤维化和挛缩。