库鲁病

　　一、症状

　　库鲁病的临床过程很规律。小脑性共济失调逐渐增重，其中最突出的为寒战样震颤，至后期痴呆，瘫痪和尿失禁，病程中无发热，血、脑脊液检查多无异常发现。最后患者丧失运动能力而死亡。病程一般3～9月，通常可分为3个阶段：

　　1.最初阶段为可走动期：病人感到头疼和关节疼。本病最早的症状是躯干震颤、步态蹒跚和共济失调引起姿势不稳。在他人未发现病人有何异常之前，病人先察觉自己罹病。某些病人自诉头痛和肢痛等前躯症状。患者主观感觉站立和步态不稳、往往还自觉发声，手和眼的运动有异常。说话含糊不清(构音障碍)，并逐渐增重。眼运动失调，但无真正的眼球震颤;病初常常呈现内斜视，并持续存在。震颤最初与冷颤无区别，病人过度颤抖。运动失调先发于下肢而后逐渐累及上肢。站立时为维持平衡，脚趾用力抓住地面。病初即不能以一只脚站立几秒钟，这是诊断本病很有用的线索。大多数病人在这一阶段仍在庭园内劳动，力图从事其正常活动和全面参加村内的社会生活。在此阶段的末期，病人无须他人帮助，持一手杖还能在村庄周围散步。

　　2.中期阶段是坐着做事的阶段：数周之后出现行走困难，并伴随着肢体颤抖。病人没有他人的帮助已不能行走。震颤和运动失调增重。肢体的僵化常进一步发展，伴有广泛性的阵挛或不时发生休克样的肌肉不自主运动，偶尔出现手足徐动症和舞蹈病样运动。在病人因姿势不稳而过度惊恐时尤好发，甚至在突然受噪声或强光刺激时也会发作。通常有踝阵挛，膝阵挛也常见。虽然肌肉活动已很少，但无束状的或真正的衰弱和肌肉萎缩。病人时常情绪不稳，并可导致病理性的笑发作，微笑和笑声缓慢地停止，这一症状有时甚至见于病的第一阶段。大多数病人屈服于他们的疾病，抱无忧无虑的态度，近乎真正的精神愉快(欣快)。某些病人，特别是青年和年轻的男性成年人，精神沉郁。病人思维明显迟钝，但没有严重的痴呆。个别病人对家庭成员或其他人的干扰采取病理性的好斗态度。晚期阶段为病的末期：病人会丧失记忆，死前伴随大笑。此期从病人自己不能坐起开始。运动失调、震颤、语音障碍更加严重，病人失去行动能力。腱反射亢进，出现抓握反射，部分病人呈现锥体束外性姿势和运动障碍。最后，两便失禁，吞咽困难导致饥渴。病人出现衰弱、营养不良和延髓受累的症状，变哑，丧失反应性，多因发生褥疮和坠积性肺炎而死亡。

　　二、诊断

　　朊毒体病的确诊需依赖脑组织的病理检查，因此生前诊断较为困难。

　　1.流行病学资料 进食过疯牛病可疑动物来源的食品(如库鲁病就是由于巴布亚—新及内亚东部高地的土著部落有食用已故亲人的脏器以示怀念的传播习俗而致该病在当地传播，而牛海绵状脑病，又称疯牛病，是因使用加工不当的动物内脏作饲料而致该病在动物中传播。)接受过来自可能感染朊毒体供体的器官移植，或可能被朊毒体污染的电极植入手术，使用过器官来源的人体激素以及有朊毒体病家族史，均有助本病诊断。

　　2.临床表现 虽然朊毒体病大多都表现为渐进性的痴呆、共济失调及肌阵挛等，但不同的朊毒体病也有各自的特点，如散发性克-雅病发病年龄较大，多先有痴呆后有共济失调，而新变异型克-雅病发病年龄较轻;库鲁病震颤显著，往往先有共济失调后出现痴呆;杰茨曼-斯脱司勒-史菌克综合征多仅有共济失调等小脑受损表现，少见痴呆;致死性家族性失眠症以进行性加重的顽固失眠为特征。

　　3.实验室检查 脑组织的海绵样病理改变及PrPsc阳性的免疫学检测于确诊本病有重要意义。人类的朊毒体病主要病理学改变为中枢神经系统星形胶质细胞增生的神经纤维的空泡样改变，且此种上病变极少伴有炎细胞浸润;潜伏期长，可达数年至数十年;病性持续进展并最终致死以及病变的发生都与朊毒体蛋白(PrP)的异常代谢及由此所引起的PrP在中枢神经系统的积聚有关。脑脊液中的脑蛋白14-3-3及脑电图PSWCs具辅助诊断价值。PRNP序列碱基突变的遗传学分析则有助家族性朊毒体病的诊断。

　　一、发病原因

　　目前认为朊毒体本身可自体外进入或因遗传变异自发产生，对于传染性朊毒体病而言，朊毒体可经口、注射或外科手术途径进入人体，进入人体后的朊毒体侵入脑组织的可能途径包括从感染部位直接经神经传递、先在单核巨噬细胞系统复制然后经神经脊髓扩散以及血源性扩散等不同途径。

　　非常规慢病毒致病因子被认为是一种淀粉样蛋白原纤维(SAF)，构成此种原纤维特殊蛋白颗粒被称为朊病毒(PrP27-30)。这种慢病毒致病因子的性质既有病毒性传染发病特点，又有与常规病毒不同的理化特性和生物学特性。

　　1.理化特性

　　(1)具有高度抗各种消毒灭活能力。

　　(2)有抗高热80～l00℃灭菌能力。

　　(3)具有抗紫外线和其他各种射线作用能力。

　　(4)常规电镜看不到病毒，只有用特殊理化方法可发现原纤维和蛋白颗粒。

　　2.生物学特性

　　(1)宿主间可传递的传染性，潜伏期可长达数年或数十年。

　　(2)病理为变性改变，可见淀粉样斑块和胶质增生，但无炎性反应，亦无包涵体可见。

　　(3)无复发缓解病程，持续进展直至死亡。

　　(4)不产生干扰素，不受干扰素影响，孵育过程中不受任何免疫抑制或免疫增强的影响。

　　二、发病机制

　　朊毒体病的发病机制尚不十分清楚。朊毒体致病的始动环节是PrPsc转化PrPc，使PrPsc在中枢神经系统大量聚集。PrPsc如何导致神经细胞损伤有待阐明，有关研究提示：PrPsc有神经细胞毒性，可引起神经细胞的凋亡(apoptosis);PrPc是可溶性的，转化为不可溶的PrPsc后，于脑组织内沉淀形成淀粉样斑块导致损害;PrPc与铜原子结合形成的复合物具有类似超氧化物歧化酶(SOD)的活性，当PrPc变构成PrPsc后导致 PrPc缺乏，使神经细胞SOD活性下降，从而对超氧化物等所造成的氧化损伤的敏感性增加，并可使神经细胞对高谷氨酸和高铜毒性的敏感性增加，最终导致神经细胞变性死亡。病理损伤可出现在大脑皮层、豆状核、尾状核、丘脑、海马、脑干和脊髓等多各部位，这些空泡改变使得脑组织似海绵样，故而朊毒体病亦称传染性海绵状脑。

　　无论尸检或动物接种发病均与羊瘙痒症和人类的CJD 相似。主要为中枢神经系统广泛性神经细胞变形脱失，神经细胞和星形细胞空泡样变性，星形细胞增生呈海绵样改变，可见类淀粉样物质呈斑片样沉积，称Kuru 斑，斑内含有朊蛋白(PrP27-30)，已被免疫组化染色证实。

　　一、预防

　　鉴于朊毒体尚无有效治疗，做好预防极为重要。目前尚无疫苗保护易感人群。预防重点应是严格处理库鲁病病人的脑组织、血和脑脊髓以及与病人组织体液接触或用过的手术器械、敷料及其废弃物，要采取严格消毒措施。

　　1、控制传染源 屠宰朊毒体病畜及可疑病畜，并对动物尸体妥善处理。敷料和尸检病理组织以焚烧处理为宜，取血注射器和针头宜用一次性制品，用后应作严格销毁焚烧处理为妥善。手术器械可在高压132℃ 60min 或10%次氯酸纳溶液浸泡60min，共3 次。或1N 氢氧化纳溶液浸泡30min，共3 次;限制或禁止在疫区从事血制品以及动物材料来源的医用品的生产;朊毒体病及任何神经系统退行性疾病患者、曾接受器官提取人体激素治疗者、有朊毒体病家族进行家庭史者和在疫区居住过一定时间者，均不可作为器官、组织及体液的供体;对遗传性朊毒体家族进行监测，予遗传咨询和优生筛查。

　　2、切断传播途径 革除食用人体组织陋习，不食用朊毒体病动物肉类及制品，不以动物组织饲料喂养动物，医疗操作严格遵守消毒程序，提倡使用一次性神经外科器械。医护接触病人尤其取血注射或手术要避免皮肤黏膜损伤或带手套以免遭致传染的危险性。

　　临床应与以下病相鉴别。

　　1、其他类型朊毒体病(prion diseases)是一组由变异朊蛋白引起可传递的神经系统变性疾病。

　　2、锥体外系疾病是一种不为人的意志控制的不自主运动和肌张力改变，情绪激动、紧张时加重，安静时减轻，睡眠时消失。这一类现象疾病称锥体外系疾病。

　　3、Alzheimer病又称初老期痴呆，是以进行性痴呆为主要临床表现的大脑变性性疾病，起病多在50岁以后。病理变化肉眼观，脑萎缩明显，脑回窄、脑沟宽，病变以额叶、顶叶及颞叶最显著，脑切面可见代偿性脑室扩张。

　　4、脑血管性病变是多发脑梗死性痴呆(MID)的基础， MID的直接原因，主要是由于动脉粥样硬化、动脉狭窄和动脉硬化斑块不断脱落，引起反复多发性脑梗死，继而导致MID

　　5、进行性多灶性白质脑病(progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)是一种亚急性脱髓鞘脑病多发生于免疫功能低下、接受脏器移植者或在某种疾病基础上已证明由病毒感染引起。

　　6、橄榄体脑桥小脑萎缩(olivopontocerebellar atrophy，OPCA)，是一种以小脑性共济失调和脑干损害为主要临床表现的中枢神经系统慢性变性疾病。

　　7、肌阵挛性癫痫的特征是突发短促的震颤样肌收缩，可对称累及双侧不肌群，表现全身闪电样抖动，也可表现面部、某一肢体或个别肌群肉跳。

　　以上几种疾病的病症在发病现象上与库鲁病有发病症状有相同之处。

　　1.组织病理学检查 朊毒体病的确诊需依赖脑组织的病理检查，病变脑组织可见海绵状空泡、淀粉样斑块、神经细胞丢失，伴胶质细胞增生可使神经细胞对高谷氨酸和高铜毒性的敏感增生和神经细胞空泡变形，极少白细胞浸润等炎症反应。

　　2.分子生物学检查 从患者外周血白细胞提取DNA，对PRNP进行PCR扩增及序列测定，可发现家族遗传性朊毒体病的PRNP特征性突变。

　　3.免疫学检查 采用多种免疫学方法，如免疫组织化学、免疫印迹、酶联免疫吸附试验(ELISA)等，已用于检测组织中的PrPsc。应用免疫印迹方法，尚可在脑脊液中检测到一种较具特征性的脑蛋白14-3-3，该蛋白是一种能维持其他蛋白构型稳定的神经元蛋白，正常脑组织中含量丰富但并不出现于脑脊液中，当感染朊毒体时大量脑组织破坏，使脑蛋白14-3-3泄漏于脑脊液中。采用抗PrP27-30抗体，可在经异硫氰酸胍及压热处理或蛋白酶K消化溶解PrPc后的病变组织中检测到PrPsc。单克隆抗体15B3仅能结合PrPsc，因此不需经溶解PrPc的处理即可识别PrPc和PrPsc。取材包括脑、脊髓、扁桃体、脾、淋巴结、视网膜、眼结膜及胸腺等多种组织。

　　4.动物接种试验 主要依靠脑组织活检，包括电镜或免疫电镜观察，朊蛋白(PrP27-30)免疫组化染色证实。将可疑组织匀浆脑内或口服接种于动物(常用鼠、羊等)，观察被接种动物的发病情况，发病后取其脑组织活检是否具朊毒体病的特征性病理改变。此法敏感性受种属间屏障限制，且需时较久。

　　5.物理检查 脑电图检查可有特征性的周期性尖锐复合波，脑地形电图、单光子发射计算机断层成像(SPECT)、CT、磁共振和正电子发射断层成像(PET)等对诊断与鉴别有帮助。此外，计算机断层扫描(CT)及磁共振成像(MRI)的脑影像学检查，可资鉴别朊毒体病变与其他中枢神经系统疾病。