胰岛素瘤

　　一、症状

　　胰岛素瘤典型的临床表现为Whipple“三联征”或胰岛素瘤三联征，即：

　　1.阵发性低血糖或昏迷，往往在饥饿或劳累时发作。

　　2.急性发作时血糖低于2.8mmol/L(50mg%)。

　　3.口服或静脉注射葡萄糖后，症状缓解。

　　低血糖是各种临床表现的基本原因，低血糖或低血糖昏迷是由于血内胰岛素浓度升高所致，多于清晨，空腹，劳累后和情绪紧张时发作，早期每隔数日，数周或数月发作一次，经久则发作频繁而加剧，在血糖迅速下降时，机体代偿机制为了促进肝糖原分解，肾上腺素分泌增加，因而出现交感神经过度兴奋症状：表现为软弱，无力，冷汗，心悸，手足颤抖，皮肤苍白，口渴，心动过速，饥饿感，恶心，呕吐等症状，当血糖持续下降，机体失去代偿反应时，脑细胞供糖不足，一般先累及大脑皮层，出现神经精神症状，伴有精神失常，意识蒙眬，抽搐，颜面抽动，角弓反张，口吐白沫，牙关紧闭，大小便失禁，反应迟钝，定向力障碍，视物模糊，复视或呆视，一过性偏瘫，锥体束征阳性，反射消失，昏迷等，轻者可表现为两眼发直，痴呆不语，反应迟钝等;重者可有狂躁不安，胡言乱语，性格变态，甚至幻听，幻视及妄想等精神异常表现，继而依次累及间脑，中脑，脑桥和延脑，当中脑，脑桥和延脑受累时，可出现昏迷，若多次低血糖发作则可引起大脑营养不良性退行性改变，出现慢性症状如狂躁，抑郁，痴呆，肌肉皱缩等。

　　有些病例出现慢性的低血糖病则症状不典型，病人常有不自觉的性格改变，记忆力减退，理智丧失，步态不稳，视物不清，有时出现狂躁，幻觉，行为异常，以致被误诊为精神病，少见的尚有周围神经病变和进行性肌肉萎缩;有的为避免饥饿或缓解症状，而频繁进食，故可出现“肥胖症”。

　　胰岛素瘤患者病程长，进展缓慢，初发时症状轻，时间短，每年1～2次，似属偶然，以后发作日频，症状日重，甚至一日数次，如长期的脑低血糖症反复发作可导致神经系统不可逆的损害，致使病人在缓解期也智力低下，行为异常而成痴呆，丧失劳动力。

　　部分病例伴卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征，约有10%病人伴有消化性溃疡，但必须指出，任何一种低血糖症都可出现多种多样症状，不少病人为防止低血糖发作而多进饮食，终因摄取过多热量而致肥胖，癌肿病人，病程进展快，肝脏肿大，质硬，消瘦，腹痛，腹泻等严重低血糖症状。

　　二、诊断

　　医生根据询问病人的疾病史、参考临床症状表现和实验室检查资料结果可以诊断。

胰岛素瘤疾病

　　1.胰岛素能力下降（30%）

　　胰岛素瘤的主要缺陷为储存，胰岛素瘤细胞能合成胰岛素，也能对各种刺激起反应，但却部分或完全地丧失储存胰岛素的能力，在正常生理情况下，正常血糖浓度的维持主要依靠胰岛素及胰高血糖素分泌的调节，血糖水平是控制胰岛素释放的重要因素，血糖浓度下降时，可直接促进胰高血糖素的分泌，抑制胰岛素的分泌，当血糖降至1.96mmol/L(35mg%)时，胰岛素分泌几乎完全停止，但此种正常的生理反馈现象，在有胰岛素瘤的病人则丧失，以致胰岛素持续不断地从胰岛细胞内逸出，并对肝糖原分解的抑制超过血糖水平的要求，从而引起低血糖综合征。

　　2.低血糖（40%）

　　低血糖发生后，机体要维持血糖水平，代偿性加速肾上腺素分泌，使磷酸化酶活力增加，促进糖原转化为葡萄糖，因此患者血中和尿中肾上腺素含量均可增加，在低血糖早期和昏迷前临床可见脉搏加快，血压增高，心悸出汗等交感神经兴奋的表现。故胰岛素瘤的主要代谢改变为低血糖，由于低血糖而形成中枢神经障碍乃至昏迷及交感.肾上腺能系统兴奋的临床征群。

　　3.病理改变

　　胰岛素瘤可发生在胰腺的任何部位，胰腺头，体，尾的发病率基本相同，发生在胰尾者稍为多见，但胰头及钩突部位不易发现，肿瘤体积一般较小，瘤体直径一般在0.5～5cm之间，但80%以上的肿瘤直径小于2cm，这给定位诊断造成很大困难，多数呈球形，大部分肿瘤虽边界清楚，但无明显包膜;部分肿瘤有包膜或假包膜，质地较正常组织为软，血供丰富，手术中见到的活体肿瘤为红褐色或蓝紫色，而术后肿瘤切面呈暗红或淡红色，胰岛素瘤是各种胰岛细胞瘤中最常见的一种，约50%的肿瘤为单纯的β-细胞瘤，但有些是含有α-，δ-，PP和G细胞的混合性肿瘤，β-细胞增生有弥漫性和结节性两种，有时可伴微小腺瘤，目前无论是光镜还是电镜都很难鉴别瘤细胞的具体类型，胰岛素瘤由瘤细胞，结缔组织和沉积于瘤细胞和毛细血管间的淀粉样物质所构成，光镜下表现为局部胰岛的体积增大或数量增多，镜下瘤细胞与正常的β-细胞颇为相似，可见瘤细胞排列成索状或团块状，为大小不等的胰岛B细胞，胞浆淡染，内含颗粒，呈多角形，立方形或柱状，胞核呈圆或卵圆形，核分裂罕见，电镜下瘤细胞内有丰富的功能性细胞器，胞浆中线粒体丰富，在部分肿瘤的瘤细胞内还含有典型的β-细胞分泌颗粒，但由于并非所有的胰岛素瘤细胞内部均含有分泌颗粒，而且其他类型的胰岛细胞中也可出现高密度的分泌颗粒，故电镜下仍很难判断瘤细胞的具体类型。

胰岛素瘤预防　　

　　本病无有效预防措施，早发现早诊断是本病防治的关键。低血糖是各种临床表现的基本原因，低血糖或低血糖昏迷是由于血内胰岛素浓度升高所致，多于清晨、空腹、劳累后和情绪紧张时发作，早期每隔数日、数周或数月发作一次，经久则发作频繁而加剧。所以要积极预防低血糖的发生。

胰岛素瘤鉴别

　　胰岛素瘤病人必须与能引起空腹低血糖的其他疾病作鉴别。本症常易误诊为癫痫、脑血管意外、癔病、精神分裂症、直立性低血压、脑膜炎、脑炎、脑瘤和糖尿病酸中毒、高渗性昏迷、肝性脑病、垂体功能减退症、Addison病、甲状腺功能减退症、自身免疫性低血糖症、药物性低血糖症、非胰岛素瘤性低血糖症等。 各种疾病患者的糖耐量曲线可显著不同，需作相应的葡萄糖耐量试验检查，和常见的几种低血糖症鉴别要点，以资鉴别，以观察曲线形态，对各种原因所致的低血糖鉴别诊断提供参考依据。

　 　1.功能性低血糖症

也称神经源性低血糖症，主要见于一些自主神经功能不稳定或焦虑状态的人，是低血糖状态的常见类型。高糖饮食更容易引起低血糖的发作，Berglund(1922)首先发现进食大量葡萄糖(或蔗糖)以后2.5～4.5h内，动静脉血糖低于空腹血糖，每次发作历时15～20min或更久。随后能自行恢复，这类功能性低血糖一般病史长、症状轻，很少有知觉丧失，血糖很少低于是2.2mmol/L，此外血糖值与症状往往很不一致，有时血糖值低但无症状。

　　2.可增高血糖的激素分泌不足

　　(1)甲状腺功能减退

由于甲状腺素分泌减少，致糖在肠道内吸收缓慢，糖原分解也减弱，且肾上腺皮质功能也可稍见低下，空腹血糖可低至3.3mmol/L，但低血糖状态不严重，本病主要以全身乏力、怕冷、皮肤黄而干燥、水肿、毛发脱落、反应迟钝、便秘、女性病人月经周期紊乱、贫血等为主要表现，即各种甲状腺功能低下的表现。

　　(2)慢性肾上腺皮质功能减退

约半数可出现低血糖症状，多发生于空腹、早晨或食前，有时在餐后1～2h发生反应性低血糖，由于病人对胰岛素敏感，血糖易于下降，同时血糖值3.3mmol/L左右即可发生显著的症状。但本病有特殊色素沉着，以及乏力、体重下降和低血压。

　　(3)脑垂体前叶功能减退

部分病例可以有阵发性低血糖;是继发性肾上腺皮质功能减退和甲状腺功能减退、生长激素降低所致。临床特点为甲减、肾上腺皮质功能减退及性腺功能减退表现。

　　3.低血糖伴有高胰岛素血症 须除外

　　(1)糖尿病早期

部分糖尿病早期病人可间歇出现血糖增高及糖尿，而在食后3～5h常有轻度自发性低血糖的临床表现，是由于B细胞对葡萄糖刺激的胰岛素分泌惰性延迟反应，而致进食后胰岛素大量分泌时，肠腔中糖吸收已近尾声。但本病可行糖耐量试验以鉴别。

　　(2)胰岛以外的巨大肿瘤或恶性肿瘤

一般系指胸腹腔内巨大肿瘤，Laurante统计了222例胰外肿瘤产生的低血糖，其分布为间质瘤(多见的是纤维瘤，纤维肉瘤位于腹膜后和纵隔)占45%，肝癌占23%，肾上腺癌10%，胃肠道癌肿3%，淋巴瘤6%，其他(卵巢、肺、肾)占8%;低血糖原因为肿瘤产生胰岛素样物质，或巨大肿瘤消耗过多的葡萄糖所致低血糖、肿瘤以公斤为单位计算，所以在临床注意寻找不难发现病灶，必要时可借助X线等特殊检查证实。

　　(3)慢性肝病

肝硬化时，肝脏调节血糖浓度功能不足，加之其对胰岛素灭能不足，而致空腹低血糖，血浆IRI正常或增高。但仅见于弥漫性肝细胞损害和严重肝功能不全时，此外餐后高血糖，对糖耐量降低，也是肝硬化的最基本代谢障碍，故鉴别并不困难。糖原沉积病时也可因糖原分解酶缺陷而致低血糖，多见于儿童，临床有肝脾显著肿大。

　　(4)中枢神经系统病变

脑炎、蛛网膜下腔出血、间脑病变也可引起低血糖症，需注意鉴别。

　　(5)降血糖的药物和饮酒

外源性胰岛素和其他降血糖的药物如D860、苯乙双胍(降糖灵)、水杨酸盐均能使血糖下降。大量饮酒，酒精代谢需消耗辅酶NADP，使糖原异生发生障碍，并代谢产生乳酸，产生乳酸性酸中毒，使胰岛素作用增强，发生低血糖。

胰岛素瘤检查

　 　1.血糖测定

临床症状发作时，即抽血测血糖，若血糖低于40mg/dl，则可作为重要的诊断依据，但在发作稍晚时抽血，有时可因体液调节，代偿作用不能反映出严重的低血糖状态。

　　2.定性诊断

　　(1)饥饿试验：

方法简便易行，阳性率可达80%～95%，临床症状不典型，空腹血糖>2.8mmol/L(50mg/dl)者方可做此试验，一般在禁食12～18h后(水除外)可诱发低血糖发作;禁食24h阳性率为85%;禁食48h阳性率为95%以上，禁食72小时为98%，增加运动诱发低血糖，尤其是血糖水平下降，而血浆胰岛素水平不下降，具有诊断意义，如经72h禁食而仍未诱发低血糖者，可除外本病，此试验必须在严密观察下进行，并备好抢救措施，防止发生意外，连作三次检查，空腹血糖2.8mmol/L(50mg%)以下者，可确诊为胰岛素瘤，轻症病人，禁食可延长至24～48h以上，病人每次发作低血糖性昏迷，抽搐，均可能加重脑神经细胞的损害，故在有典型症状的病人，不宜再作此激发试验，在检查过程中，一旦症状出现，应立即静脉内注射50%葡萄糖液，使其症状缓解。

　　每4～6小时测定1次血糖，胰岛素和C-肽水平，如低血糖发作严重时，当血糖≤2.5mmol/L(45mg/dl)应即刻终止试验，并静脉注射50%葡萄糖60～80ml，尤其伴有肝病和垂体-肾上腺功能减退者亦可诱发严重低血糖，必须警惕。

　　(2)口服葡萄糖耐量试验(OGTT)：

多次测定空腹血糖，而且<2.8mmol/L(50mg/d)，则对胰岛素瘤有重要诊断价值，口服葡萄糖100g后，血糖上升不高，不超过5.6mmol/L(100mg%)，或上升至高水平而于2～3h迅速下降至低水平并维持5～7h，由于胰岛素的自主分泌，对葡萄糖负荷后不产生反应性，故血浆胰岛素浓度可为正常，增高或降低，与正常反应性不同，一般认为在服糖后1h呈早期低血糖症，或2～3h出现低血糖并一直呈低平曲线时，这是因为胰岛素分泌增多，使血糖迅速被转化和利用，胰岛素瘤或胰岛组织增生时，具有自主性分泌，可能时而多，时而少，甚至暂停止分泌时，使受抑制的正常β细胞功能尚未恢复，此时可能出现糖尿病曲线，必要时静脉内留置针头，30min取血标本1次，连续5h，目前认为口服葡萄糖耐量试验对本病诊断价值不大。

　　(3)胰岛素和胰岛素原测定：

除空腹及发作时血糖低于2.2mmol/L(40mg/dl)外，可采用下列试验：

　　①空腹发作时血浆胰岛素测定：

正常人空腹静脉血浆胰岛素浓度，一般在5～20mU/L范畴内，很少超过30mU/L，但本病常有自主性分泌的高胰岛素血症，当病人于清晨空腹12～14h后约80%者可出现低血糖症并伴相对较高的血浆高胰岛素水平，对既有低血糖症又有高胰岛素血症的病人，血浆C肽测定有助于区分外源性胰岛素引起的人为的医源性低血糖症，胰岛素瘤95%患者C肽水平≥300pmol/L，然而低血糖症由于磺脲类药物引起者，不能用C肽测定排除，尿中这些药物的检测是必须的，但肥胖症，肢端肥大症，皮质醇增多症，妊娠后期，口服避孕药等可致高胰岛素血症，胰岛β细胞瘤性低血糖时，大多数胰岛素原水平升高，尤其是低血糖病人在测定胰岛素和C肽数据出现不一致时，测定胰岛素原是非常必要的，对鉴别内源性胰岛素和外源性胰岛素所致低血糖症是有诊断价值的，但不能仅仅胰岛素原升高，而做出低血糖症的诊断，C肽和胰岛素同时分泌，且C肽具有抗原性，故利用放射免疫法测定C肽可反映胰岛细胞的分泌功能，胰岛素瘤或胰岛B细胞增生时血清和尿C肽增加，由于外源性胰岛素不含C肽，不会干扰C肽测定，故在用胰岛素治疗的糖尿病患者如同时有胰岛素瘤，本试验有很大价值。

　　②胰岛素释放试验：

甲苯磺丁脲(D860)试验可刺激胰岛释放胰岛素，产生持续3～5h的明显低血糖，正常人空腹时静脉注射1g的D860(或按20～25mg/kg溶于生理盐水20ml中静脉注射)于5min时引起短暂的血浆胰岛素升高至60～130µu/ml，20～30min后血糖逐渐降低，1.5～2h即可恢复正常，而胰岛素瘤病人注射后5～15分钟时反应加强，且2～3h后低血糖仍不恢复，肿瘤切除后，此种异常反应即消失，以判断胰岛β细胞功能状态，由于胰岛素瘤分泌胰岛素可以是间歇性的，可疑病人需要定期重新检查，各种疾病患者的糖耐量曲线可显著不同。

　　A.其具体方法有：

　　a.静脉法：可采用25g葡萄糖静脉注射法葡萄糖耐量试验，如曲线示胰岛素水平在各时点中其中1点高峰超过150mU/L，亦支持此病诊断，静脉注射D860 1g，注射后每隔2，5，10，30，60min抽血，胰岛素瘤的病人可发生急性低血糖反应，常在注射后30～60min内血糖下降至1.6mmol/L以下，低血糖可持续180min以上，正常人无自发性低血糖的反应，血浆IRI反明显增高。

　　b.口服法：可采用口服75g葡萄糖后做糖耐量试验，在每次测血糖水平同时取血测胰岛素水平，本病糖耐量曲线大都属低平，但胰岛素曲线相对较高，如各时点中其中1点高峰超过150mU/L则有助于本病的诊断，清晨抽血验血糖以后，即口服D860 2g，随后每隔1/2h抽血一次，胰岛素瘤患者常在3～4h内出现明显低血糖症，且在服药以后血糖呈低血糖曲线，低血糖的程度明显，而且持续时间长不易恢复，还可诱发低血糖昏迷。

　　B.D860试验需注意下列几点：

　　a.患者空腹血糖<2.7mmol/L，不应该进行此试验。

　　b.试验中一旦意识丧失或有低血糖的症状发作立即停止试验，并即予葡萄糖口服或静注。

　　c.静脉注射D860试验危险性较大，注射D860以后接上生理盐水保持输液通畅，一旦发生低血糖发作时能及时注入葡萄糖或升糖素。

　　3.L-亮氨酸试验

口服左旋亮氨酸2%溶液150mg/kg约半小时后，病人血糖下降至空腹血糖水平的60%以下，以后又逐渐回升，血浆胰岛素含量升高，正常人服后无血糖下降，阳性率.50%～60%。

　　4.胰高血糖素试验

静脉注射高血糖素1mg(2min内注射完)，随后30min内测定血浆胰岛素及血糖的水平，血糖可迅速升高，而血浆胰岛素浓度可下降，但注射高血糖素1～1.5h血糖即降至正常，2h后显示低血糖2.52mmol/L～2.8mmol/L(45mg%～50mg%)，胰岛素含量升高，若血糖低于2.52mmol/L(45mg%)，血浆胰岛素大于100µu/ml，则可明确诊断，此试验阳性率可达80%，故本试验对胰岛素瘤导致胰岛素过多有诊断价值，此试验比甲磺丁脲钠安全，准确性较大，正常人无低血糖表现。

　　5.钙激发试验

静脉输入葡萄糖酸钙5mg/kg·h，共2h，在输入15～30分钟后血糖即逐步下降，血浆胰岛素含量增高，在正常人或功能性低血糖病人则无明显变化。

　　6.血浆胰岛素原(或称前胰岛素)与胰岛素的比值

在B细胞分泌胰岛素时，其中含有胰岛素，C肽和胰岛素原，正常血浆胰岛素原与胰岛素的比值不超过25%，在胰岛素瘤病人血浆中胰岛素原含量几乎无例外地均有增高，有的可高达10倍以上(正常值0.25ng/ml以下)，胰岛素原与胰岛素的比值增高，有恶性变时更为明显。

　　7.血浆IRI测定及IRI/G比值

正常人空腹血浆免疫反应胰岛素(IRI)浓度小于24µu/ml，胰岛素瘤患者血中浓度中度升高，但由于胰岛素分泌常呈周期性，外周血中峰值和最低值可相差5倍，另外，肥胖者，肢端肥大症，Cushing综合征，妊娠后期等都可出现高胰岛素血症，因此单纯根据IRI不能诊断胰岛素瘤，计算IRI与葡萄糖浓度比值(IRI/G)，则具更大诊断价值，正常IRI/G值小于0.3，95%胰岛素瘤患者空腹24h IRI/G>0.3，如延长到72h禁食，则全部病例为阳性，Tarrer等提出“修正IRI/G”计算法：IRI*100/G-3，正常人清晨空腹时比值<50，如修正IRI/G>50，几乎可以肯定胰岛素瘤的诊断。

　　8.抑制试验

Creutzfeldt等以计算机控制的葡萄糖滴注系统，测定患者能维持血糖4.5mmol/L水平所需滴注的葡萄糖量，正常人约为25mg/min而胰岛素瘤患者此值大大增高，第二阶段仍维持此滴注系统，加注射能抑制胰岛素释放的抑制素(somatostatin，SRIH)及氨苯噻二嗪(diazoxide)，再计算维持血糖4.5mmoL/L所需的葡萄糖滴注量，正常人由于胰岛素分泌减少而此值明显低于对照平息状态时，而胰岛素瘤则对此两药的抑制有一定的抵抗，故此值不变或仅轻度下降，恶性胰岛素瘤时更对正常能抑制胰岛素分泌的药物无反应性，故本试验既能作为胰岛素瘤的诊断试验，也有助于术前判断良性或恶性胰岛素瘤，并可帮助判断临床以SRIH治疗的有疗效与否。

　　9.医学影像学诊断

在定位诊断之前，应在生化诊断重复评价之后，进一步证实是必要的。

　　(1)选择性动脉造影：

选择性功能造影对定位有帮助，但此方法有血管损伤，腹腔血管造影缺乏敏感性，可分别进行胃十二指肠，肠系膜上动脉，脾动脉和胰背动脉插管造影，观察肿瘤毛细血管相，由于肿瘤的血管丰富，造影剂可将较小的肿瘤显示出来，阳性表现为肿瘤充盈染色，血管扭曲增多，阳性率为20%～80%(平均63%)，若此法与脾门静脉分段取血测定胰岛素值相互配合，可提高术中肿瘤定位的准确性。

　　(2)B型超声检查：

B超检查虽然安全，但因肿瘤体积小，定位不到50%，在手术探查时可采用术中超声检查有助进一步诊断，开腹术中用超声探针直接对准胰腺能更好地区别肿瘤及正常组织，声像图上可见病变呈圆形或椭圆形实性暗区，边界清楚，光滑，与正常胰腺组织分界清楚，恶性胰岛素瘤时，肿瘤体积较大，常有出血，坏死，并有局部浸润，但仅根据其超声图像表现难与胰腺癌相鉴别，B超对胰岛素瘤的敏感性约30%左右，一般肿瘤小于1.5cm直径时B超很难发现。

　　(3)CT检查：

对于直径大于2cm的胰岛素瘤，CT的检出率可达60%以上，对于直径小于2cm的肿瘤，虽然CT的定位能力比B超略强，但其敏感性仍只有7%～25%;敏感性的高低与机型和检查方法有关，用CT检查胰岛素瘤时必须增强扫描，而且尽可能采用增强后的动态扫描，只有这样才可能使一些小的胰岛素瘤因明显的强化而被检出，虽然CT的检出率并不高，但由于属非创伤性检查，而且能同时发现多发病变和肝转移，故是目前胰岛素瘤手术前定位最常用的方法之一，增强CT扫描可以提高胰岛素瘤的显示率，因胰岛素瘤是多血运肿瘤，当应用碘化剂时可以在正常胰组织内出现一个亮区，阳性率约40%左右。

　　(4)MRI：

就目前临床上的比较表明，MRI对胰岛素瘤的定位能力尚不如CT，其敏感性为20%～50%;对肝转移的检出率也不及CT，故一般不用MRI作术前定位检查。

　　10.选择性经皮肝静脉取血样

选择性经皮肝静脉取血样与血浆胰岛素测定相结合，通过胰岛素梯度变化对明确胰头，体，尾局部的高胰岛素血症已被临床应用，①必须具有选择静脉导管插入手术的经验，②术后使腹腔内出血，感染，胆汁泄漏的发病率高，③对有些不常见病例，如多发性腺瘤伴增生，用这种方法尚不能确切定位，在脾及门静脉系统取样时，由于该处血流速度快，血样被稀释，造成血浆胰岛素低的阴性结果，④取样前使用抑制胰岛素分泌的药物至少停药24h，才能使病人低血糖再发。

　　11.内镜式超声显像技术(endoscopic ultrasonography)

这一技术可以是手术前最好的显像技术，大约可以确诊95%的胰腺内胰岛细胞瘤，但它需要相当熟练的操作技术人员，胰腺放射性核素扫描，内镜逆行胰胆管造影，数字减影等技术均有助于此瘤的诊断。

　　12.最近

用标记125Ⅰ-酪氨酸复合物的8肽作为扫描药物，定位胰岛细胞瘤及其转移灶，发现其具有特殊的生长抑素受体，这种方法在术前对肿瘤定位可能有帮助。