高致病性禽流感病毒感染

　　一、体征

　　1.潜伏期

　　目前并没有确定的期限。目前估计在7天以内，一般为1～3天。

　　2.体征

　　重症患者可能会有肺部实变体征等。

　　根据流行病学史、临床表现及实验室检查结果，排除其他疾病后，可以作出人禽流感的诊断。

　　(1)医学观察病例

　　在1周内出现临床表现者、密切接触过人禽流感患者或者有流行医学史。

　　(2)疑似病例

　　患者呼吸道分泌物标本采用甲型流感病毒和H亚型单克隆抗体抗原检测阳性者、有相关临床表现或者有流行病学史。

　　(3)确诊病例

　　从患者呼吸道分泌物标本中分离出特定病毒或采用RT-PCR法检测到禽流感H亚型病毒基因、或有相关临床表现或者有流行病学史，并且且发病初期和恢复期双份血清抗禽流感病毒抗体滴度有4倍或以上升高者。

　　二、症状

　　H5N1病毒感染者多呈急性起病，通常早期表现类似普通型流感，主要为发热，体温大多持续在39℃以上，热程1～7天，一般为3～4天，可伴有鼻塞、咳嗽、咽痛、流涕、头痛、肌肉酸痛和全身不适。

　　部分患者可有腹痛、腹泻、恶心、稀水样便等消化道症状。

　　重症患者病情发展迅速，可能出现的症状为全血细胞减少、肾衰竭、肺出血、胸腔积液、败血症、肺炎、急性呼吸窘迫综合征、休克及Reye综合征等多种并发症，严重者可致死亡。特别注意的是，若治疗中若体温持续超过39℃，需警惕重症倾向。

　　一般说来，H7N7感染者症状较轻，大多数患者可出现眼结膜炎，少数患者伴有温和的流感样症状。H9N2感染者仅引起一例过性的流感症状，尚无死亡病例报道。

　　三、诊断

　　诊断参照中华人民共和国人禽流感诊疗方案（试行），即：根据流行病学史、临床表现及实验室检查结果，排除其他疾病后，可以作出人禽流感的诊断。

　　1.医学观察病例

　　有流行病学史，1周内出现临床表现者。与人禽流感患者有密切接触史，在1周内出现临床表现者。

　　2.疑似病例

　　有流行病学史和临床表现，患者呼吸道分泌物标本采用甲型流感病毒和H亚型单克隆抗体抗原检测阳性者。

　　3.确诊病例

　　有流行病学史和临床表现，从患者呼吸道分泌物标本中分离出特定病毒或采用RT-PCR法检测到禽流感H亚型病毒基因，且发病初期和恢复期双份血清抗禽流感病毒抗病毒抗体滴度有4倍或以上升高者。

　　一、发病原因

　　禽流感首次发生在意大利，那年是1878年，当时人们称之为鸡瘟。直到1900年才首次发现一种叫做滤过性病毒的其病原体，也称为真性鸡瘟病毒。到了1955年才经血清学证实为禽流感病毒(avian influenza virus)。

　　1.禽流感病毒的形状及基因组

　　病毒基因组为分节段单股负链RNA。禽流感病毒属正黏病毒科甲(A)型流感病毒属，常见形状为球形，平均为100nm，直径80～120nm，有包膜。而新分离的或传代不多的病毒多为丝状体，长短不一，长可达4000nm。

　　2.禽流感病毒的分型及毒力

　　根据其外膜血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)蛋白抗原性的不同，禽流感病毒有许多亚型。目前已从禽类鉴定出15个HA亚型(H1～H15)，9个NA亚型(N1～N9)。

　　(1)在这些亚型当中，值得指出的是H5和H7亚型，这两种亚型可引起禽类重症流感的暴发流行，对禽类具有高度的致病力。

　　(2)其次为H9和H4亚型。人们一直认为禽流感病毒对人类并无致病性，那是因为人流感的每次大流行均与H1～H3和N1、N2相关。历史上多次暴发的禽流感，但并未见有关禽流感病毒感染人类的报道，比如最为严重的1983年美国和1995年墨西哥的两次大暴发。一般来说，要致导感染，对于特定生物，病毒需要特定基因来制造表面蛋白质，以便与生物体内的蛋白质结合成功。虽然说不同病毒分别感染不同的生物，越过物种界限并不容易，但是如果人与动物接触频繁，则毒株发生变异的概率变高，有可能感染人类。在1997年5月香港1例死于不明原因的多脏器功能衰竭的3岁男童体内分离出1株甲型流感病毒，并于同年8月经荷兰国家流感中心以及美国疾病预防和控制中心(CDC)先后鉴定为H5N1禽流感病毒。这也成了世界上第一例人类感染甲型禽流感病毒H5N1。之后相继有H9N2(1999年香港)和H7N7(2003年荷兰)亚型感染人类的报道。2003年12月和2004年底东南亚地区相继爆发禽流感在禽类中流行，据报告泰国及越南还出现了高致病性禽流感病毒传染给人的病例。亚洲已有44人感染H5N1禽流感病毒，32人死亡，并从越南患者获得病毒抗原表面基因片段证实与H5N1亚型相同。这种种迹象暗示着H5N1亚型感染者病情重，病死率高。

　　3.禽流感病毒的特异性和变异性

　　禽流感病毒不仅其外膜HA受体结合中心部位氨基酸的突变可能会改变其宿主特异性，而且禽流感病毒血清亚型多，分布广，传染性强，具有一定的宿主特异性，并且变异也非常快。禽流感病毒主要有抗原性漂移(antigenic drift)和抗原性转变(antigenic shift)这两种变异方式，这点与其它甲型流感病毒一样。近来通过分析香港1997年分离的18株禽流感病毒H5N1以及1999年分离的H9N2，结果是其并未进行基因重组，即禽流感病毒能直接传给人类，因为发现其中均不含有人类及猪等哺乳动物的基因片断。全球流感大流行的条件是，感染了人类的禽流感病毒和人流感病毒在人体细胞中发生重组，获得人体基因片断并具备对人类细胞的亲嗜性。

　　4.禽流感病毒的稳定性

　　(1)禽流感病毒对多种化学制剂敏感。像常用消毒剂如氧化剂、稀酸、月桂硫酸钠、卤素化合物(如漂白粉和碘剂)等容易将其灭活。对乙醚、氯仿、丙酮等有机溶剂均敏感。

　　(2)除此之外，禽流感病毒对热比较敏感，56℃加热30 min，60℃加热10 min，65～70℃加热数分钟或煮沸(100℃)2min可使该病毒灭活。

　　(3)其传染性也可由阳光直射40～48h或用紫外线直接照射直接破坏。

　　(4)而在自然条件下，某些病毒由于受到有机物的保护，因而具有极大的抵抗力。例如，病毒在粪便中可存活1周，在水中可存活1个月，在pH<4.1的条件下也具有存活能力。更有甚者，此病毒对于低温的抵抗力也非常强，有甘油保护的情况下可保持活力1年以上，于-20℃或真空干燥下可长期存活。

　　二、发病机制

　　对1997年香港6例死亡病例中的2例和2003年荷兰1例死亡兽医进行解剖后发现，其症状与病毒性肺炎伴高压通气后遗症类似，不仅肺脏充血和水肿，切面暗红色、坚硬，呈囊性、灶性和出血性实变，而且有严重的弥漫性损害，并伴有间隔纤维化。

　　香港的2例死亡患者病理学检查还显示，血液和淋巴组织系统以反应性噬血细胞综合征为主要特征，大量铁颗粒在组织细胞中沉积，体内多处淋巴结可见髓腔扩大、灶性坏死伴噬红细胞现象。脾有轻度的扩大伴白髓萎缩。另外还有广泛肝小叶中心坏死及急性肾小管坏死，血液中可溶性IL-2受体、IL-6、γ干扰素水平升高。推测病毒的靶细胞在呼吸道，病毒在呼吸道复制后，通过反应性噬血细胞综合征导致细胞因子水平的急剧升高。这些都提示禽流感H5N1病毒感染的发病机制可能与人流感病毒H1～H3亚型感染不同。由于目前资料有限，发病机制有待于深入研究。

　　在荷兰患者的身上发现一些形状大，有大细胞核，粗糙的染色质和明显的核仁的非典型细胞，如肺组织可见上皮细胞再生，非典型肺上皮细胞和纤毛上皮细胞零星分布在肺泡间隔和支气管壁。

　　用免疫组化方法检查3例患者肺组织不仅未找到流感病毒抗原，也未发现继发性细菌性肺炎。

　　高致病性禽流感病毒感染预防

　　1、养成良好的生活习惯

　　不吸烟，勤洗手，注意饮食卫生，不喝生水。

　　2、提高自身身体素质

　　平时加强体育锻炼，避免过度劳累，注意营养。

　　3、远离传染源

　　(1)发现疫情时，人们应尽量避免与禽类接触，对鸡肉等食物应彻底煮熟，不吃生的或半熟的动物食品，保持室内空气新鲜流通。

　　(2)对于密切接触者可以试用口服抗流感病毒药物如金刚烷胺、奥塞米韦等进行预防。

　　4、切断传播途径

　　(1)医院收治患者的门诊和病房做好隔离消毒，防止患者排泄物及血液污染院内环境及医疗用品。

　　(2)医护人员要做好个人防护，接触禽流感患者应戴口罩、戴手套、穿隔离衣，接触后应洗手。

　　5、注射疫苗

　　每一种疫苗都有其局限性和作用范围。

　　(1)目前的甲型H1N1、H3N2以及乙型流感疫苗不能预防H5N1、H7N7以及H9N2病毒感染。

　　(2)而H9N2疫苗目前已进行了人体Ⅰ期临床试验，初步认为有一定的安全性和耐受性。

高致病性禽流感病毒感染鉴别

　　临床上应注意与流感、普通感冒、细菌性肺炎、衣原体肺炎、支原体肺炎、传染性非典型肺炎、肠道病毒感染、巨细胞病毒感染、钩端螺旋体病、传染性单核细胞增多症等疾病进行鉴别诊断。

　　下面举流感和肠道病毒感染为例，说明一下症状的区别：

　　(1)流感的主要症状是

高热，体温可达39~40℃，伴畏寒，一般持续2~3天;全身中毒症状重，如头痛、头晕、乏力、全身酸痛;持续时间长，体温正常后乏力等症状可持续1~2周;呼吸道卡它症状轻微，常有咽痛，少数有鼻塞、流涕等;少数有恶心、食欲不振、腹泻、呕吐、腹痛等。有少数患者以消化道症状为主要表现。

　　(2)肠道病毒感染

如果是呼吸道感染 ，则可引起婴儿肺炎等下呼吸道感染。肠道病毒68型可引起小儿毛细支气管炎和肺炎。

高致病性禽流感病毒感染检查

　 1.外周血象及骨髓象

　　不仅骨髓细胞学检查显示细胞增生活跃，而且有反应性组织细胞增生伴出血性吞噬现象。

　　2.病毒抗原及基因检测

　　取患者呼吸道标本，采用免疫荧光法(或酶联免疫法)检测甲型流感病毒核蛋白抗原(NP)及禽流感病毒H亚型抗原。还可用RT-PCR法检测禽流感病毒亚型特异性H抗原基因。最近Lau等用一种依赖核酸序列扩增技术(NASBA)对H5及H7进行快速检测，具有很高的敏感性和特异性，并能在一定程度上区分致病和非致病性禽流感病毒。

　　3.病毒分离

　　禽流感病毒一般从患者呼吸道标本(如鼻咽分泌物、口腔含漱液、气管吸出物或呼吸道上皮细胞)中分离。

　　4.血清学检查

　　(1)如果要用血凝抑制试验、补体结合试验或酶联免疫吸附试验检测抗禽流感病毒抗体，那么得采集发病初期和恢复期双份血清，如前后滴度有4倍或以上升高，可作为回顾性诊断的参考指标。

　　(2)胸部X线检查如果显示单侧或双侧肺炎，则是重症患者，少数患者伴胸腔积液。

　　5.血常规检查

　　(1)血小板正常、白细胞总数一般不高或降低。

　　(2)如果有白细胞总数及淋巴细胞下降，那一般是重症患者多。