眼科重症肌无力

　　眼科重症肌无力症状诊断

一、症状

　　重症肌无力的首发症状多起于眼部，主要表现为上睑下垂，上睑退缩，眼外肌麻痹，瞳孔异常及辐辏和调节异常。另有一类单纯眼型重症肌无力症(ocular myasthenia gravis)，长期有上述眼部症状、甚至两眼的眼外肌大部分麻痹，眼球完全不能转动，但不出现全身肌肉症状。

1.上睑下垂

为常见的初发症状，约占86%。晨起较好，至下午或晚上症状变重。一般先一眼起病，经过一段时间，另眼也可发病，重者双眼发生上睑下垂，但可有程度不同。重症肌无力上睑下垂(ptosis myasthenia grayis ocularis，PMGO)常表现如下特征：

　　(1)睑肌无力：

令患者多次眨眼，则出现肌肉活动力逐渐减弱，上睑下垂，睑裂变小。

　　(2)Cogan眼睑颤动征((Cogan twitch sign)：

对上睑下垂患者，先令其向下方注视，然后让其迅速向正前方注视，此时出现上睑一过性向上方收缩，然后又恢复至原来的上睑下垂位置。

　　(3)Osber眯眼征(Osber“peek”sign)：

令患者轻闭眼睛，经1～2s，睑缝即稍开大，变宽，露出下方巩膜，呈眯眼状态，此因眼轮匝肌疲劳之故。

　　(4)持续性注视疲劳：

令患者双眼向右向左转动时，开始双眼较为协调，如持续向侧方注视，则一眼转动慢慢落后，趋向退回至第一眼位。此表示肌肉-神经接点部有病变。

　　2.上睑退缩(retraction ocularis)

重症肌无力的上睑退缩并不常见，多为暂时性，通常在长时间地向上注视后发生，而且仅持续数秒钟。由于存在上睑退缩，容易引起误诊。Puklin报道3例重症肌无力病人表现上睑退缩症状。并将此种上睑退缩根据退缩时间分为3种类型：

　　(1)暂时性眼睑退缩：

此种眼睑退缩大多在长时间注视后或凝视正前方后出现。这些活动引起提上睑肌的长时间收缩，与所引起的机械性强直相似。一般持续数秒钟。

　　(2)一过性眼睑退缩：

其特点是当把眼睛从向下注视位转向第一眼位时，上睑上抬超过正常位置，因为在向下注视时，提上睑肌处于休息状态，它的瞬间反应比在其他情况下更为有力。这种一瞬即过的眼睑退缩，Cogan曾描述为“眼睑颤搐”。一般持续不到1s。

　　(3)长时间的上睑退缩：

是重症肌无力中最常报道的一类，并且联合对侧提上睑肌减弱。Walsh报道63例重症肌无力单眼或双眼上睑下垂，有2例单侧上睑退缩，1例为过去上睑下垂以后变为上睑退缩，另1例上睑下垂联合另眼上睑退缩，退缩的上睑都不能随眼球下转而下降。Gay报道4例在几种不同病理情况下的两侧眼睑位置不对称的临床现象。其中2例为重症肌无力，但在遮盖上睑下垂眼时，另眼上睑退缩症状都减轻或恢复正常。注射滕喜龙(tensilon)后上睑下垂和退缩症状同时消失。因此认为双侧提上睑肌为配偶肌，同样遵循Hering相等神经支配定律。一侧上睑下垂的肌无力应该导致双侧提上睑肌神经支配的加强，结果形成另眼(上睑不下垂眼)的眼睑退缩。

　　3.眼球运动障碍

与上睑下垂出现的同时，常出现眼球运动障碍和复视，约占67%。其中以上转障碍为多，其次为内直肌麻痹。一侧或双侧发生，程度可以从单一眼肌麻痹至全眼肌麻痹不等。

　　4.瞳孔运动障碍

用红外线电子瞳孔计测定瞳孔对光反应，瞳孔收缩过程的速度低下，静脉注射滕喜龙后呈一过性恢复。

　　5.辐辏和调节异常

除有眼球同向运动障碍外，也可出现辐辏和调节障碍。重症肌无力患者眼外肌受侵犯已众所周知，但眼内肌受侵犯尚未得到公认。Manson对9例重症肌无力患者进行了调节近点测量，其中8人在静脉注射抗胆碱酯酶药物后，近点距离缩短8～15cm。由于重症肌无力病人有较严重的视力障碍，一般不感觉近视力异常。因此指出调节障碍在重症肌无力病人较为常见。睫状体内的有收缩性的平滑肌受自主神经系统丰富而精制的支配，在重症肌无力病人这种神经也受到侵犯，不仅限于横纹肌的障碍。

　二、诊断

　　根据病史和临床表现可做出初步诊断，药物试验及肌电图检查及免疫学测定有助于确诊。

　　眼科重症肌无力疾病病因

一、发病原因

　　重症肌无力的病因至今尚不完全明确，综合国内外文献，以往认为与乙酰胆碱的合成或胆碱酯酶代谢过程紊乱及某些抗生素的毒性作用有关，近年来由于免疫学方面的研究进展，认为本病属于自身免疫性疾病。

二、发病机制

1.代谢紊乱学说

引起本病的病变位于横纹肌的神经-肌肉结合部，症状类似箭毒素作用，阻碍神经冲动的传导。神经与肌肉之间的传导是由神经产生冲动后，释放出乙酰胆碱，引起终板膜产生电位差，而后传导至肌肉使其纤维收缩。在重症肌无力患者，神经冲动传来时，释放出的乙酰胆碱不足，或胆碱酯酶活性过盛，以致乙酰胆酰破坏过速，导致神经-肌肉兴奋传递障碍而发病。

2.药物的毒性作用

某些抗生素对重症肌无力病人的神经-肌肉传导具有阻滞作用。Hokkane报道6例重症肌无力病人，在用药物治疗病情平稳后，加用链霉素族抗生素(15min～2h)后，使本病加重。此类药物有：链霉素、双氢链霉素、新霉素、多黏菌素、卡那霉素、巴龙霉素、紫霉素等。Lillmann等指出，假定d-tubocurarine(一种箭毒素)对神经-肌肉的阻滞作用为1000，则多黏菌素B为5，新霉素为2.5，链霉素为0.7，双氢链霉素为0.6，卡那霉素为0.5。而在临床上应用抗生素的剂量却比箭毒素高100倍以上。因此，重症肌无力病人的神经-肌肉传导已受阻滞，或依靠药物来维持平衡，在此情况下，一旦应用上述抗生素，必然使这种阻滞作用加重，病情进一步恶化。关于某些抗生素对神经-肌肉传导的阻滞作用，目前尚不清楚，有人认为链霉素和箭毒素一样，可以减低终板对乙酰胆碱的敏感度，也有人认为它可以减少递质(transmitter)的释放。

3.自身免疫学说

近年来国内外学者认为重症肌无力属自身免疫性肌病，Simpson和Nastk在患者血清中发现抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体，故提出自身免疫反应学说。认为AChR在某种情况下可以成为自身抗原，刺激机体产生抗体(AChR抗体)，主要是IgG，抗原抗体结合激活补体，沉积于运动终板，引起神经肌肉传导障碍，导致肌无力症状。Patrick和Lindstron用实验模型证实了运动终板有IgG和C3，免疫复合物沉着及运动终板微细结构变化，同时发现接合部AChR减少，并证明其减少的原因是：

①AChR抗体对AChR活性位点起免疫药理学的阻断作用;

②AChR的翻转变化，促进AChR的降解作用;

③补体依赖性AChR破坏。AChR的减少使其与乙酰胆碱结合量减少，使神经肌肉的兴奋性降低甚或传导障碍。临床设法提高局部乙酰胆碱(AChR)的浓度将是有效的治疗方法。AChR抗体的产生主要是淋巴细胞，临床上患者也多有胸腺异常，同时可合并其他自身免疫性疾病。这是因为胸腺是免疫中枢器官。如果免疫中枢器官的功能减弱或消失，淋巴细胞将随之减少，抗原刺激时产生很少甚至不产生AChR抗体，AChR不受破坏，即能维持正常的神经-肌肉兴奋性。因此，临床上摘除胸腺对本病有时起到较好的治疗效果。

　　文献报道重症肌无力患者的胸腺异常者高达50%～70%，其中10%～20%伴有胸腺瘤，约50%的病例有胸腺增大。40%血沉增快，30%～50%血清球蛋白增高，组织内(骨骼肌、心肌、甲状腺、肾上腺)的免疫球蛋白升高。同时血清中出现抗肌抗体、抗核抗体、抗甲状腺抗体，有时还有抗胃抗体等。血清补体效价低，且特异性地随症状缓解而增高，随症状加重而降低。有阻碍神经-肌肉结合部兴奋传递的因子(体液、淋巴细胞等)。病人的胸腺髓质内淋巴样改变与自身免疫性甲状腺炎的甲状腺改变相似。因此本病常并发甲状腺功能亢进、类风湿性关节炎、红斑狼疮、支气管哮喘等自身免疫性疾病。应用大剂量皮质类固醇和其他免疫抑制剂治疗获得较好的疗效，以上事实证明本病与自身免疫有关。

　　眼科重症肌无力预防

对诊断明确的患者，凡能影响神经肌肉传导功能的药物应避免应用，如：氨基糖甙类抗生素——链霉素，卡那霉素及庆大霉素等，多肽类多黏菌素，四环素类——金霉素，土霉素，以及降低肌膜兴奋性类药物——奎宁，奎尼丁，普罗卡因等，此外禁用心得安，苯妥英钠及青霉胺等。

　眼科重症肌无力鉴别诊断

　重症肌无力、肌无力危象应与Eaton-Lambert综合征、甲状腺功能异常引起的肌病、假性眼肌麻痹、进行性眼外肌麻痹、胆碱能性危象相鉴别。

1.Eaton-Lambert综合征

又称类重症肌无力或伴支气管肺癌的肌无力综合征。是另一种神经-肌肉接头功能障碍的慢性疾病，临床表现为易于疲劳，对箭毒异常敏感，对胆碱酯酶抑制剂无效，肌电图表现与重症肌无力不同。本病通常在50岁以后起病，常伴有燕麦细胞型支气管肺癌，肌无力症状可较肺癌先出现，亦可见于其他肿瘤或无特殊伴发病。肌无力主要表现在肢体远端和躯干肌无力，眼外肌和延髓支配肌较少受累。新斯的明对本病无明显影响。

　　2.甲状腺功能异常性眼外肌病

有甲状腺功能异常症状，同时伴有复视、眼球突出，睑裂开大，眼球向各方向运动受限，且时有上睑下垂等症状。甲状腺功能检查可鉴别。

　　3.假性眼肌麻痹

又称Roth-Bielschowsky综合征，系因大脑大面积损伤而阻滞自大脑向下传导的一切兴奋及抑制信号，造成的双侧全眼肌麻痹。表现为不以命令或自己意志作随意的眼球运动。有时合并失读症。一般仍保留视线平行，无复视。

　　4.进行性眼外肌麻痹(progllessive extemal myopathy)

本病以往认为是由于动眼神经核的退行性病变所引起，最近通过肌电图和病理检查证明神经支配电波完全正常，而眼肌本身则有明显的变性现象，致使肌肉收缩力减弱或消失，以及肌肉营养的改变，而使肌肉萎缩或肥大。本病有遗传性，多发生在30岁前，开始为双眼上睑下垂，继之两眼球运动受限，最后发展为完全不能转动。正前方多保持在正位或轻度外斜，眼内肌不受累。也可侵犯面肌以及眼轮匝肌。新斯的明试验无反应。肌电图检查有与眼球运动障碍成比例的强放电现象。

　　5.胆碱能性危象

见于应用过多的胆碱酯酶抑制剂时。静脉注射2～10mg 滕喜龙对肌无力危象有明显改善，而对胆碱能性危象无影响或反而加重。

眼科重症肌无力检查

1.血中AChR抗体测定

可用125I-α-BuTx(125碘-α-银环蛇毒素)标记AChR进行放射免疫测定。亦可用人AChR作为抗原，测定AChR抗体，阳性者有助于诊断。

2.尿检查

肌酐排泄量减少，并出现肌酸。

　　3.周围血液常规正常

血清免疫球蛋白测定可有2/3病人IgG增高，少数可有抗核抗体阳性，多数病人血清中抗AchR抗体阳性，C3补体增高。周围血淋巴细胞对PHA刺激反应正常，Ach受体蛋白反应增高。少数人报告脑脊液中T-淋巴细胞数增高。

　　4.病理解剖

本病可见的肌肉变化有：急性坏死伴有炎性细胞渗出;进行性萎缩，伴有淋巴细胞浸润及集结，称“淋巴漏”;个别肌肉纤维单纯性萎缩。

　　5.药物试验

临床上常用的有新斯的明试验(neostigminum test)和滕喜龙试验(tensilon test)来判断肌力是否可以恢复。于肌疲劳时，皮下或肌内注射新斯的明0.5～1mg(或tensilons， 10mg静注)，然后每10min观察眼外肌力1次，连续观察半小时。如在半小时内症状(如上睑下垂、眼球运动障碍)逐渐恢复或几乎达到正常，可确定诊断。如有呕吐或腹痛反应者，皮下注射阿托品0.25～0.5mg即可消除。

　　6.疲劳试验

使受累肌群作持续的自动或被动运动后，病人的肌无力症状加重，例如观察上睑下垂的疲劳症状，或连续作腱反射检查，反射则常由正常变为减弱。

　　7.感应电持续刺激试验

用感应电流反复刺激受累肌肉时，开始出现肌肉明显收缩，以后肌肉收缩逐渐减弱，最后停止，呈所谓肌无力性反应。

　　8.冷试验

根据Borenstein等认为环境温度下降可以改善重症肌无力的神经肌肉传导阻滞，寒冷增加乙酰胆碱的释放，同时也使乙酰胆碱酯酶活性下降，故可以应用冷试验诊断眼型重症肌无力。方法是用一冰棒置于下垂的眼睑上约5min后观察上睑下垂减轻的程度。

　　9.肌电图(EMG)检查

典型的肌电图呈振幅低下，注射滕喜龙后振幅衰减现象好转。特征性改变为运动神经诱发的肌肉动作电位，幅度很快降低。单纤维肌电图上可见兴奋传递延缓或阻断。