小儿系统性红斑狼疮

　　一、症状

　 　1.一般症状

起病可急可缓，多数早期表现为非特异的全身症状。如发热，热型不规则，以低热较为常见;全身不适，乏力，纳差、体重下降、脱发等。病情常缓重交替出现。感染、日晒、药物、精神创伤、手术等均可诱发或加重。

　　2.皮肤和粘膜

最为常见为皮疹，其中40%患者面部有典型对称性颊部蝶形红斑(butterfly rash)，跨过鼻梁，边缘清晰，略高出皮面，日晒加重;急性期有水肿、色鲜红，略有毛细血管扩张及磷片状脱屑，严重者出现水疱、溃疡、皮肤萎缩和色素沉着;上胸及肘部等暴露部位可有红斑样斑丘疹;掌跖红斑、指(趾)端掌侧红斑、甲周红斑、指甲下远端红斑等均为血管炎所致。也可有皮肤出血和溃疡。12%患者出现口腔粘膜出现水泡、溃疡，故特别要注意鼻腔和口腔黏膜有无溃疡。同时，15-20%患者将出现雷诺现象。

　　3.关节、肌肉症状

肌肉酸痛、无力是常见症状。约90%以上患者就诊的首发症状出现关节肿痛，其多成对称性，最易受累的是手近端指间关节，同时膝、足、髁、腕关节均可累及。除此，约半数患者有晨僵，X线检查常无明显改变。再者，仅少数患者有关节畸形。

　　4.心脏

可累及心内膜、心肌和心包，可表现为心力衰竭、心脏病变等。约10-50%患者出现心脏病变。心脏病变包括心包炎、心肌炎、心内膜及瓣膜病变等，依个体病变不同，表现有胸闷、胸痛、心悸、心脏扩大、充血性心力衰竭、心律失常、心脏杂音等，少数患者死亡冠状动脉梗塞。其可能由疾病本身引发，却也可能由于长期服用糖皮质激素治疗引起。

　　5.肾脏

跟关节肿痛一样，肾脏受累亦可谓首发症状。一般从局灶性肾小球肾炎到弥漫性增生性肾小球肾炎，重症可死于尿毒症。约50%患者有肾脏疾病临床表现，如蛋白尿、血尿、管型尿、白细胞尿、低比重尿、浮肿、血压增高、血尿素氮和肌酐增高等，电镜和免疫荧光检查几乎100%有肾脏病理学异常。

　　6.多发性浆膜炎

可累及胸膜、心包、腹膜，可单独或同时受累，一般不留后遗症。

　　7.神经系统

损害约占20%，其出现一般警示病情危重。大脑损害可能会出现头痛，精神障碍(如兴奋、行为异常、抑郁、幻觉、强迫观念、精神错乱等等癫痫样发作)，有的甚至最终性格改变、偏瘫及失语等。

　　8.肝

其损害主要表现为肝肿大、黄疸、肝功能异常以及血清中可存在多种自身抗体等。

　　9.肺

肺和胸膜受累约占50%，其中约10%患狼疮性肺炎，胸膜炎和胸腔积液较常见，肺实质损害多数为间质性肺炎和肺间质纤维化，引起肺不张和肺功能障碍。特征表现为肺部有斑状浸润，可由一侧转到另一侧，激素治疗能使影消除。在狼疮性肺损害基础上，常继发细菌感染。

　　10.胃肠道

一部分病人可表现为胃肠道症状，如上消化道出血、便血、腹水、麻痹性肠梗阻等，这是由于胃肠道的血管炎所致。

　　11.血液系统

几乎全部患者在某一阶段发生一项或几项血液系统异常，依次有贫血、白细胞减少、血小板减少、血中抗凝物质引起出血现象等。

　　12.狼疮危象

狼疮危象(lupus crisis)是由广泛急性血管炎所致急剧发生的全身性疾病，常常危及生命。儿童较成人尤易发生危象，表现为：

　　(1)持续高热，用抗生素无效。

　　(2)暴发或急性发作出现以下表现之一者：全身极度衰竭伴有剧烈头痛;剧烈腹痛，常类似急腹症;指尖的指甲下或指甲周围出现出血斑;严重口腔溃疡。

　　(3)肾功能进行性下降，伴高血压。

　　(4)出现狼疮肺炎或肺出血。

　　(5)严重神经精神狼疮的表现。

　　13.其他

部分患者在病变活动时出现脾、淋巴结、腮腺肿大，可有咳嗽、胸痛、呼吸困难等症状;眼部受累较普遍，如结合膜炎和视网膜病变，少数视力障碍;病人可有月经紊乱和闭经。

　　儿童SLE的诊断标准与成人相同，常选用美国风湿病学会1982年修订的SLE诊断标准，其11项诊断条件包括：

　　1）脸颊部蝶形红斑。

　　2）盘状红斑。

　　3）光敏感。

　　4）口腔或鼻黏膜溃疡。

　　5）非侵蚀性关节炎。

　　6）肾炎(血尿，蛋白尿>0.5g/d，细胞管型)。

　　7）脑病(癫痫发作或精神症状)。

　　8）胸膜炎或心包炎。

　　9）血细胞减少(贫血、白细胞减少、血小板减少)。

　　10.ANA阳性(抗dsDNA抗体，抗Sm抗体)或狼疮细胞阳性，或持续梅毒血清反应假阳性。

　　11）荧光抗核抗体阳性。

　　符合上述条件4项或4项以上者即可确诊SLE。

　　儿童占所有SLE患者的15%～20%，儿童SLE患SLE在临床症状、免疫学等方面与成人SLE有很多相似之处，并且儿童SLE的诊断标准与成人SLE的诊断标准相同，具体临床发病形式表现为：

　　(1)发热、乏力、体质量减轻 40～74%

　　(2)关节炎 /关节疼痛 20～74%

　　(3)内脏大 15～74%

　　(4)肾脏损伤 20～82%

　　(5)蝶形红斑 44～52%

　　(6)淋巴结大 15～30%

　　一、发病原因

　　确切的病因与发病机制尚不清楚。发病似与多种因素有关，包括遗传因素、免疫、性激素和环境因素(包括感染、紫外线辐射、药物)等。其是在遗传易感素质的基础上，外界环境作用激发机体免疫功能紊乱及免疫调节障碍而引起的自身免疫性疾病。

　　遗传因素方面，已有资料表明，SLE发病与HLAⅡ类基因DR、DQ位点的多态性相关。有红斑狼疮素质的人，特别是女性，受到外界的诱因，如紫外线、药物、感染等刺激，引起体内一系列免疫紊乱，导致发病。患儿细胞免疫功能低下，T-B淋巴细胞之间，T淋巴细胞亚群之间平衡失调，T细胞绝对值减少及T抑制细胞减少，致使B细胞功能亢进，自发产生大量自身抗体。由于抗淋巴细胞抗体的产生，引起淋巴细胞减少，抗淋巴细胞抗体与神经元组织交叉反应，可引起中枢神经系统病变。大量自身抗体与抗原相结合形成抗原抗体复合物沉积在皮肤血管壁、表皮和真皮连接处、肾小球血管壁及其他受累组织，造成多脏器损害。

　　二、发病机制

　 　1.遗传

本病与人类白细胞抗原有一定关联，中国人与HLA-DR2较为密切。患儿亲属可有同病患者，单卵双胎发病率为24%，双卵为2%。近年来又发现，HLA-Ⅱ类等位基因与SLE患者存在的某些自身抗体相关。dSdNA抗体高的患者96%具有HLA-DQBI*0201(与DR3和DR7连锁)或DQBI*0602(与DR2和DRw6连锁)或DQB1*0302(与DR4单倍型连锁)。抗磷脂抗体与抗Sm抗体也发现与某些型等位基因密切相关。一些补体成分，如C2、C4、C1遗传性基因缺陷也易致本病。

　　2.免疫

外周血淋巴细胞减少，抑制性T细胞(CD8 )不能调低B细胞产生免疫球蛋白(Ig)，T细胞产生IL-6增多，刺激B细胞增生，而IL-2却降低。B细胞功能活跃，血Ig呈多克隆增多，体内存在多种自身抗体，如抗核抗体(ANA)、抗DNA抗体、冷反应IgM抗淋巴细胞抗体、IgG抗神经抗体、抗磷脂抗体、抗心脂抗体和类风湿因子等。自身抗体可导致急性溶血性贫血、低白细胞血症、血管炎和凝血障碍(血小板减少等)。而与此相应产生的大量免疫复合物又可引起肾炎、心脏和中枢神经系统疾病。本病体内补体系统被激活，血补体降低，肾组织常存在补体成分，尤其Clq，提示活化的是经典途径。

　　3.激素

本病好发于女性，女性发病是男性的5～9倍，妊娠和口服避孕药可加重病情，提示本病存在雌激素介导的免疫调节紊乱。在儿童血中睾酮水平常降低。SLE儿童血清卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)和催乳素均较正常为高。

　　4.环境

　　(1)感染：

在患者内皮细胞内可发现类似病毒的包涵体，在肾小球洗出液中可检到抗病毒抗体，均示本病与病毒感染有关。临床上也观察到感染可诱发本病，感染单纯疱疹病毒可使患者血清Sm抗体升高。但感染在SLE发病中的作用尚不明确。在患者血中可检测到各种病毒抗体，尤其像抗风疹病毒、EB病毒和副黏液病毒抗体升高，可能提示多克隆B-细胞活化，而非特异性免疫反应。有报道NZB/NZWF小鼠组织中可分离出C型RNA病毒，其与抗体结合沉积于肾小球基底膜，促发肾炎。

　　(2)紫外线：

紫外线照射可诱发或加重病情。紫外线照射损伤皮肤细胞，使ANA进入细胞内，与细胞核蛋白结合，裂解皮肤组织细胞nDNA，破坏细胞，并释放多种酶及炎性介质，产生红斑。又可诱使角质细胞产生IL-1、IL-3、IL-6及肿瘤坏死因子，还可减弱巨噬细胞清除抗原和抑制T细胞活化等。

　　(3)药物：

某些药物过敏和强烈心理情绪及应激状态均可加重病情。药物可为半抗原，诱发异常的免疫应答，如青霉素、链霉素、四环素、保泰松、磺胺、普萘洛尔、避孕药及疫苗，即使停用这类药物，亦不能阻止病情的发展。另外，一些药物如肼屈嗪类、抗癫痫药、异烟肼、普鲁卡因可诱导狼疮样症状和血清ANA( )，停药后能自动消失。

　　关于SLE的发病机理研究颇多，大部分研究结果均证实该病属体内免疫功能障碍的自身免疫性疾病。

　 　5.SLE患者可查到多种自身抗体

　如抗核抗体，抗单链、双链DNa 抗体，抗组蛋白抗体，抗RNP抗体，抗Sm抗体等。以上均属抗细胞核物质(抗原)的抗体。其他尚有抗细胞浆抗原抗体，如抗核糖体抗体，抗血细胞表面抗原的抗体，如抗淋巴细胞毒抗体，抗红细胞抗体，抗血小板抗体等。

　　6.SLE主要是一种免疫复合物病

　这是引起组织损伤的主要机理。在70%患者有或无皮疹的皮肤中能查到免疫复合物沉积。多脏器的损伤也多是免疫复合物沉积于血管壁后引起。在胸水、心包积液、滑液、脑脊液和血液中均能查到免疫复合物。免疫复合物最主要是由DNA和抗DNA抗体形成。

　　7.免疫调节障碍在SLE中表现突出

　大量自身抗体产生和丙种球蛋白升高，说明B细胞高度增殖活跃。T淋巴细胞绝对量虽减少，但T辅助细胞百分比常减少，而T抑制细胞百分比增加，使T4 /T8 比例失调。近年研究发现，白细胞介素Ⅰ、白细胞介素Ⅱ在SLE中皆减少，α-干扰素增多而r干扰素减少或增多。SLE是一种异质性疾病，不同患者的免疫异常可能不尽相同。

　　小儿系统性红斑狼疮预防

　　本病病因和发病机制尚不明了，紫外线，药物、感染等刺激可使有红斑狼疮素质的人发病，应注意预防。

　小儿系统性红斑狼疮鉴别

　 　1.类风湿性疾病

如类风湿性关节炎 表现为对称性的关节肿痛，可有进行性畸形，少有肾损害，RF因子高滴度阳性，但抗ds-DNA抗体及抗Sm抗体多阴性。

　　2.多发性肌炎和皮肌炎

肌痛及肌无力明显，肌酶谱明显升高，肾损害少，抗ds-DNA抗体及抗Sm抗体多阴性。

　　3.结节性多动脉炎

皮肤改变为皮下结节，血白细胞增多，ANA阴性。

　　4.混合性结缔组织病

一般有手指腊肠样肿胀，雷诺现象更为严重，肌炎症状重，抗RNP抗体高滴度阳性，抗Sm抗体阴性。

　　其他需要鉴别的疾病还包括：血管炎、细菌或病毒感染、各种类型的肾脏病、慢性活动性肝炎、血液病如血小板减少性紫癜、溶血性贫血等。

　　小儿系统性红斑狼疮检查

　　1.一般检查

　　(1)血象

病人常有贫血，白细胞和血小板减少，或表现为全血细胞减少，血沉异常增快。在SLE活动时，存在能破坏红细胞的自身抗体，造成红细胞和血红蛋白量下降。这时网织红细胞可以升高>5%，临床上病人可出现轻度黄疸。具体为：白细胞计数减少，常<4*109/L，淋巴细胞减少，常<1.5*109/L，不同程度贫血，Coombs实验可阳性，血小板一般正常，亦可减少。

　　(2)尿常规

肾损害者有程度不等的尿检查异常，如蛋白尿、血尿。血浆蛋白测定可见球蛋白增高，特别在有肾变性肾炎时，白/球蛋白比例倒置，血胆固醇增高，严重肾损害者血中尿素氮和肌酐升高。作24小时尿蛋白的定量检查，若超过0.5克/日以上，则说明存在蛋白尿，反映了SLE累及肾脏。若尿液中反复出现红细胞、白细胞，在排除尿路感染，尿路结石以后，也应该考虑存在狼疮性肾炎的可能。

　　2.免疫学检查(抗核抗体检查)

　　血中存在多种自身抗体是其特点，一般为周边型和斑点型，有抗dsDNA抗体、抗DNP抗体、抗Sm抗体、抗Ro(SSA)抗体、抗La(SSB)抗体等。抗核抗体(ANA)在病情活动时几乎100%阳性。阴性时更换检查方法可能出现阳性，抗核抗体阴性时不能完全排除本病，需结合临床和其他实验室检查资料综合分析。抗双链DNA(ds-DNA)抗体对诊断的特异性较高，但阳性率较低，为40-75%，与疾病活动和肾脏损害密切相关，抗体效价随病情缓解而下降，抗Sm抗体约在30%SLE中呈阳性反，因其特异性高，又称为本病的特异性抗体。对于不典型、轻型或早期病例，按SLE标准不足确诊者，若抗Sm抗体阳性，结合其他表现可确诊。

　　3.免疫病理学检查

　　即胃刺穿或组织检查，其组织切片免疫荧光研究提示，免疫球蛋白主要是IgG、IgM伴补体沉积于SLE肾炎的肾中。沉积有三种类型即系膜、内皮下、上皮下。沉积沿肾小球基膜呈颗粒状。系膜型沉积在毛细血管袢之间呈不规则状、均匀链状或颗粒状。20-50%狼疮肾炎者在肾小管基膜和间质中有免疫复合体(IC)，并伴显著间质纤维化和单核细胞浸润肾小管损伤。临床表现和尿液异常及肾活检异常之间不完全一致。皮肤狼疮带试验即应用免疫荧光法在患者皮肤的真皮和表皮结合部位，见到免疫球蛋白和IgG、IgM和补体沉积，呈粒状、球状或线状排列成黄绿色荧光带。正常皮肤暴露部，阳性率为50-70%，皮肤病损部可达90%以上，在非暴光部位出现阳性狼疮带试验者多系病情严重，或伴有肾炎、低补体血症及高DNA抗体水平者。

　　4.补体和蛋白质测定

　　(1)补体C3和CH50(总补体)测定

在SLE活动，狼疮性肾炎，溶血性贫血等急性症状出现时，C3和CH50的含量往往降低。这是由于大量补体成分参与了自身免疫反应，而机体一时还来不及制造补充，其中C3的灵敏性高于CH50。补体对疾病的诊断和病情活动的判断都有很大帮助，SLE患者经过治疗后血清中原来含量降低的补体逐步恢复正常，这说明该治疗是有效的。反之，如补体含量持续下降，则说明病情活动加重，需密切观察。

　　(2)免疫球蛋白测定

主要测定血清中免疫球蛋白IgG、IgA和IgM。由于SLE免疫功能异常亢进产生大量自身抗体，使血清中免疫球蛋白增高，特别是IgG增高较为多见。C3降低;IgG显著升高，IgA、IgM亦升高，γ球蛋白升高，呈高γ球蛋白血症;循环免疫复合物测定阳性。

　　5.其他检查

　　(1)狼疮带试验

活检取小块皮肤，用直接免疫荧光法观察，可发现表皮与真皮交界线上有颗粒或线状荧光带，为IgG、IgA、IgM及补体沉积所致。

　　(2)经颅多普勒超声(TCD)

近年报道，可应用经颅多普勒超声(TCD)诊断儿童狼疮性脑病，认为TCD有效、简便、无创、价优，有助于长期随访观察SLE病情。TCD为狼疮脑病脑血管早期功能性变化的检测提供了一项较敏感和特异的方法。

　　(3)约20-50%SLE患者类风湿因子阳性;

15%患者梅毒血清反应呈假阳性，病情活动期C反应蛋白增加;31%患者血清中可测出冷球蛋白，冷球蛋白多是混合性，代表血中的免疫复合物，含IgG和补体C1、C3及IgM和/或IgA。