丁肝

　　丁肝症状

　　1、HDV与HBV同时感染，

见于既往无HDV感染，同时感染HDV与HBV，表现急性丁型肝炎。潜伏期4～20周。临床表现及生化特征与单纯急性乙型肝炎相似，可有乏力、食欲缺乏、黄疸及肝脏肿痛等。部分患者有两个转氨酶高峰。在病程中可见两次胆红素和ALT升高。血清中HBsAg先出现，然后肝内HDAg阳性。急性期患者，血清中HDAg阳性持续数日即转阴，继而抗-HD IgM阳性，持续时间短，滴度低。抗-HD IgG则为阴性。HDV/HBV同时感染多数预后良好，发展为慢性肝炎的危险性不比单纯HBV感染更高，少数患者亦可发展为重型肝炎。

　　2. HDV与HBV重叠感染，

慢性丁型肝炎 指在原有慢性HBV感染的基础上又重叠HDV感染，其临床经过主要取决于HDV感染时HBV感染的状态及肝脏损害程度。多见于慢性HBV感染者，其症状主要决定于HDV感染前是慢性HBsAg携带者，抑或是HB慢性肝病者。如为HBsAg携带者，感染HDV后则表现似急性HBsAg阳性肝炎，但抗-HBV IgM阴性，较单纯HBV感染重。如为HBV慢性肝病，由于HBV持续感染，HDV不断复制，使已有肝组织病变加重，可表现为肝炎急性发作，或加速向慢活肝和肝硬化发展。因此，凡遇慢性乙型肝炎，原病情稳定，突然症状恶化，甚至发生肝功能衰竭，颇似重型肝炎，应考虑为重叠感染HDV的可能。可有如下表现。

　　(1)自限性丁型肝炎：

病程较短，一般临床症状并不严重，有自限性恢复的倾向，也可表现如典型的急性HBsAg阳性肝炎。 HBsAg携带者感染HDV后，首先肝内出现HDAg，紧接着是HDAg血症，血清抗-HDIgM及IgG相继转为阳性。一旦HDV被清除，抗-HDIgM即随之下降，而抗-HDIgG则可维持高水平数年。重叠感染的病人多数易发展为慢性肝炎，只有病人是这种自限性经过痊愈。

　　(2)慢性进行性丁型肝炎：

慢性乙型肝炎或HBsAg携带者又感染HDV时，临床多表现为恶化，或在慢性过程中类似急性肝炎发作。肝细胞核内HDAg持续阳性，但血清HDAg仅一过性出现，抗-HDIgM及抗-HDIgG呈高滴度并持续不降。最常见的组织学改变为慢性肝炎或肝硬化。临床观察HDV阳性肝硬化组的年龄比HDV阴性组年龄轻的多，说明HDV阳性肝炎较易演变为肝硬化。

　　(3)HDV与重型肝炎：

李奇芬报告105例重型肝炎中HDV/HBV双重感染者36例相当于34.3%的患者。Govindarajan报告71例急性重型肝炎中，24例相当于33.8%的患者血清有HDV标记，而对照组118例普通急性黄疸型乙型肝炎病例，只有5例相当于4.2%的患者有HDV标记。其他一些作者也发现类似情况，这些报告提示应相当重视重型肝炎中重叠HDV感染状况应予重。

　　对HBsAg携带者、乙型肝炎患者、重型肝炎患者病情明显波动或进行性恶化时，应考虑HDV同时或重叠感染的可能性，通过实验室检查进行确诊。

　　急性HDV/HBV同时感染 急性肝炎病人，除急性HBV感染标志阳性外，血清抗-HDIgM阳性，抗-HDIgG低滴度阳性;或血清和(或)肝内HDAg、HDV-RNA阳性。

　　HDV/HBV重叠感染 慢性乙型肝炎病人或慢性HBsAg携带者，血清HDV-RNA和(或)HDAg阳性;或抗-HDIgM和抗-HDIgG高滴度阳性;或肝内HDV-RNA和(或)HDAg阳性。

　　一、发病原因

　　完整的HDV颗粒呈球形，直径35～37nm，内含HDV RNA及HDAg，其外壳为HBsAg，HDV RNA是HDV的基因组，由1679～1683个核苷酸组成，呈单链，环状，并可折叠成不分支的杆状结构，HDV-RNA有9个编码区(ORF)，ORF5可编码HDAg，HDAg是一种核蛋白，能使机体诱生抗-HDIgM及抗-HDIgG，抗-HDIgM出现较早，一般在急性HDV感染的早期即呈阳性，恢复期逐渐消失，抗-HDIgM持续高滴度提示病情慢性化，抗-HDIgG出现较晚，多在发病后3～8周出现可保持多年低滴度阳性，病情活动时抗-HDIgG升高，现症感染常表现为抗-HDIgM阳性，既往感染则抗-HDIgM阴性，而抗-HDIgG阳性，抗-HD不是中和抗体，阳性时仍可有传染性。

　　HDV感染可明显抑制HBV DNA的合成，血清学检测证明，HDAg出现与血清中HBV DNA减少一致，当HDAg表达增加时，HBV DNA减少，在HDAg表达处于高峰时，HBV DNA常已消失，但随着HDAg阴性和抗-HD的出现，HBV DNA又恢复至原来水平，既往认为HDV的装配依赖于HBsAg的合成，它的复制与表达也需要HBV或其他嗜肝病毒的协助，体外转染试验证明HDV-RNA的复制和HDAg的表达并不需要嗜肝病毒的帮助，HDV本身可以独立完成，但在形成完整的HDV时，必须由嗜肝病毒为其提供外壳才能完成。

　　二、发病机制

　　临床及动物实验观察HDV感染后，肝脏功能损害与血清及肝内HDAg滴度成正比，应用原位杂交技术检测肝内HDV RNA多分布在肝细胞损害程度较明显的区域，故认为HDV有直接致肝细胞损伤作用，有的学者亦发现慢性乙肝或HBsAg携带者重叠HDV感染后临床表现轻重不等，肝组织从正常，轻微炎症反应到严重肝坏死，伴有门脉区较重的炎症细胞浸润，提示丁型肝炎的发病除HDV直接细胞毒作用外尚与宿主的免疫应答有关。

　丁肝预防

　 1、严格筛选献血员，

保证血液和血制品质量，是降低输血后丁型肝炎发病率的有效方法。

　　2.对HBV易感者，

广泛接种乙肝疫苗，是最终消灭HBsAg携带状态的有力措施，也是控制HDV感染切实可行的方法。

　　3.严格执行消毒隔离制度，

无菌技术操作，对针刺和注射实行一次性医疗用具，或一用一消毒，防止医源性传播。

　丁肝鉴别

　本病易注意与乙型肝炎、甲型肝炎、丙型肝炎肝、药物性肝病等肝脏疾病相鉴别。

　丁肝检查

　1、尿液检查

一般急性黄疸型肝炎病人在黄疸症状出现前，尿胆原及尿胆红素都为阳性。

　　2.血象检查

分类计数中性粒细胞减少，淋巴细胞相对增多，白细胞总数正常或偏低。

　　3.肝功能试验

　　(1)血清酶测定：

血清丙氨酸转氨酶(ALT)在黄疸出现之前就开始上升，在病极期达峰值。慢性肝炎时ALT会反复波动。急性肝炎可有极高的酶活性，恢复期随血清胆红素缓慢下降。重型肝炎在胆红素急剧上升时ALT反而下降，称为“酶疸分离”，这是病情重笃之征象。

　　天冬氨酸转氨酶(AST)：AST约4/5存在于细胞线粒体(ASTm)、1/5在细胞液(ASTs)中，线粒体损伤时，血清AST明显升高，反映肝细胞病变的严重性。

　　在病毒性肝炎时，ALT值高于AST值，尤其在急性病例，AST增高幅度不及ALT。慢性病毒性肝炎病变持续活动时ALT/AST比例接近1，肝硬化时AST、增高常较ALT显著。

　　ALT、AST除在病毒性肝炎活动期可增高外，其他肝脏疾病(如肝癌、毒物、药物或酒精性肝损害等)、胆道疾患、胰腺炎、心肌病变、心力衰竭等多种疾病时亦可升高，应注意鉴别。

　　血清乳酸脱氢酶(LDH)、胆碱酯酶(ChE)、r谷氨酰转肽酶(r-GT)等在急慢性肝损害时都可有改变，但灵敏度及改变幅度均远不及转氨酶。血清碱性磷酸酶(ALP)在肝内外胆管梗阻、肝占位性病变时可明显升高。r-GT在胆汁淤积和肝细胞损害时可增高，可用其来鉴别ALP增高是否与肝胆疾病相关。酗酒也可引起r-GT增高。慢性肝炎在排除胆道疾病后，r-GT增高表示病变仍活动，肝衰竭时肝细胞微粒体严重损坏，r-GT合成减少，血r-GT也下降。

　　(2)血清胆红素：

病人在黄疸期血清胆红素为逐日升高状态，一般在1～2周内达高峰。

　　(3)蛋白代谢功能试验：

低清蛋白(Alb)血症是肝脏疾病的一个重要指标，肝病的重度和病期会引起低清蛋白的降低程度。低A1b血症和高球蛋白血症是诊断肝硬化的特征性血清学指标。血清前Alb因其半衰期仅1.9天，故在肝实质损害时，变化更为敏感，下降幅度与肝细胞损害程度相一致，其变化机制与Alb相似。

　　甲胎蛋白(AFP)：在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化(活动性)时可有短期低、中度升高，AFP的增高标志肝细胞的再生活跃，在有广泛肝细胞坏死的病人中，AFP增高可能预后较好。病人出现极高的血清AFP水平，以肝细胞性肝癌可能性最大。

　　血氨测定：重型肝炎肝衰竭时不能将氨合成为尿素排泄;肝硬化门一体侧支循环良好病人血氨均可增高。氨抑制脑血流、糖代谢及能量供应，并且直接作用于神经元膜。氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一，但血氨水平与脑病的发生和重度也可不一致。

　　血浆氨基酸谱分析对肝性脑病的诊断及预后有重要意义，重型肝炎和肝硬化病人的支链氨基酸接近正常或减少，芳香族氨基酸明显升高，致使支/芳比值下降(正常3.0～3.5)，肝性脑病时甚至可倒置。

　　(4)凝血酶原时间(PT)及活动度(PTA)：

肝病时相关凝血因子合成减少，可引起PT延长，PT延长程度标志着肝细胞坏死和肝功能衰竭的程度，且其相关凝血因子半寿期很短，如Ⅶ(4～6h)、Ⅹ(48～60h)、Ⅱ(72～96h)，因而能较迅速反映肝衰竭情况。重型肝炎PTA多在40%以下，PTA降至20%以下，常常预示预后不良。Pt延长也可见于先天性凝血因子缺陷者，弥漫性血管内凝血时及Vitk缺乏者等情况，应注意鉴别。

　　(5)脂质代谢有关试验：

血清总胆固醇(TC)在重型肝炎时明显降低，有人认为TC<2.6mmol/L时预后甚差。在淤胆型肝炎及肝外阻塞时TC可明显增高。血清甘油三酯(TG)在肝细胞损伤和肝内外阻塞性黄疸时可增高。

　　4.肝纤维化的血清学诊断

慢性肝病时细胞外基质(ECM)的形成与基质的降解失衡，致ECM过度沉积而形成纤维化。检测血清中的基质成分、其降解产物和参与代谢的酶，可作为诊断肝纤维化的血清标志物。

　　5.HBV病毒标志物的检测

HBV抗原抗体系统的意义

　　(1)HBsAg与抗-HBs：

HBV感染者血清转氨酶升高前2～8周，血清中即可检出HBsAg。HBsAg是急性HBV感染较早出现的抗原，一般持续2～6个月转阴。慢性肝炎、肝炎肝硬化以及HBsAg携带者血清中均可呈现阳性反应并持续半年以上。HBsAg阳性是HBV感染的标志之一，并不能反映病毒复制、传染性及预后。抗-HBs出现于HBV感染恢复好转期或接种乙肝疫苗后，是中和抗体，反映机体对HBV具有保护性免疫力。抗-HBs的效价与保护能力呈平行关系，滴度低于10000U/L时，不能防止HBV再感染。少数患者受染后早期出现抗-HBs与HBsAg形成的免疫复合物，引起皮疹、关节炎、肾炎等。一过性HBsAg阳性的患者，血清中可能检测不出抗-HBs。慢性HBV携带者由于免疫耐受，B细胞形成抗体能力缺陷，难以产生抗-HBs。患急性重型肝炎时，机体的免疫反应亢进，可产生高滴度的抗-HBs。

　　另外，用合成肽分析已证实HBV前S1是吸附于靶细胞的配体，前S2在吸附中起辅助作用。HBV对末梢血单核细胞的吸附主要涉及前S2。前S1和前S2的主要临床意义在于：①作为病毒复制的指标;②可作为对药物疗效评价的参考指标之一。前S1和前S2抗体见于乙型肝炎急性期和恢复早期，表示病毒正在或已被清除，预后好。在 HBsAg 携带者及慢性乙型肝炎患者血清中均查不到前S抗体，前S抗体迟迟不出现，意味预后较差。

　　(2)HBcAg 与抗-HBc ：

HBcAg 是 HBV 的核心成分，含有病毒核酸。 HBcAg 阳性时具有有传染性，表示病毒复制。一般方法不能从患者血清中检出 HBcAg ，因为循环中 HBcAg 外面包裹 HBsAg ，以及少量游离的 HBcAg 可转化为 HBeAg 或与抗-HBc 结合成免疫复合物，而只有在肝细胞中才能检出。随着检测技术的提高，当 Dane 颗粒经去垢剂处理后， HBcAg 可以释放出来。 HBsAg 高滴度、 HBeAg 与 DNA 聚合酶阳性者， HBcAg 多为阳性。

　　抗-HBc 是乙肝病毒核心抗原的总抗体，感染 HBV 后最早出现的是 IgM 型核心抗体(抗-HBc IgM ) ，高效价的抗-HBc IgM 是 HBV 急性或近期感染的重要标志，在慢性肝炎炎症活动期也常呈阳性反应。核心抗体不是中和抗体，抗-HBc IgG 可持续多年，是既往受 HBV 感染的指标，检测抗-HBc 可提高 HBV 感染者的检出率，有助于诊断及流行病学调查。

　　(3)HBeAg 与抗-HBe ：

血清 HBeAg 阳性可见于急、慢性肝炎和无症状携带者。自 HBV 感染潜伏期的早期至临床症状出现 10 周，在血清中可以测到。以后逐渐减弱至消失。急性乙型肝炎发病后 3～4 个月后 HBeAg 转阴表示预后良好。 HBeAg 持续阳性提示肝脏炎症向慢性发展。 HBeAg 与 HBV DNA、 DNA聚合酶活性及 Dane 颗粒密切相关，为病毒血症的标志，表明患者具有传染性。

　　抗-HBe 出现于 HBeAg 消失后，抗-HBe 阳性表明传染性减弱或消失，但在部分慢性乙肝患者或携带者中，虽抗-HBe 阳性，血循环中仍可检出 HBV DNA ，表明抗-HBe 阳性并不一定无传染性。慢性肝炎、肝硬化及肝癌患者抗-HBe 检出率依次增加，表明抗-HBe 阳性并不一定预后良好。

　　(4)HBV DNA 和 DNA 聚合酶：

应用核酸杂交技术可直接检测 HBV DNA ，有的患者即使 HBsAg 、 HBeAg 阴性而 HBV DNA 为阳性，仍表明 HBV 在复制，具有传染性。

　　DNA 聚合酶在病毒复制过程中起反转录酶作用，其活性越高，表示病毒复制活动越旺盛。测定 DNA 聚合酶可以较灵敏地反映抗病毒药物的疗效。

　　HBv 的现症感染，可根据下列任何一项指标阳性而确立：①血清 HBsAg 阳性;②血清 HBV DNA 或 DNA 多聚酶阳性;③血清 IgM 抗-HBc 阳性; ④肝内 HBcAG和(或) HBsAg 阳性，或 HBV DNA 阳性。

　　常规做腹部B超，了解肝脏等情况。

　　6.辅助检查

　　近年丁型肝炎的特异性诊断方法为从肝脏和血清检测HDAg或HDV-RNA，或从血清检测抗-HD、抗-HD IgM，均做为诊断的依据。

　　1】HDAg

　　用免疫酶法或放射免疫法检测血清HDAg，如为阳性，有助于早期诊断。慢性HDV感染时，由于血清中抗-HD滴度高，HDAg多以免疫复合物形成存在，须用免疫印迹法(Western Blot)分离HDAg，方法较复杂。肝内HDAg可用免疫荧光法或免疫组化技术检测，可发现HDAg位于肝细胞核内或位于肝细胞浆中，有利于诊断。

　　2】抗-HD抗-HD IgM

　　可用免疫酶联法或放射免疫法检测血清抗-HD，是诊断丁型肝炎常用的方法。于急性HDV感染的3～8周内，绝大多数均可检出抗-HD，可持续至恢复期，由于个例其抗-出现时间与程度不同，在急性感染时数周内须多次检测。抗-HD IgM出现较早，一般持续2～20周，用于早期诊断。高 实验室检查

　　滴度抗HD IgM是诊断急性丁型肝炎的标志。当慢性HDV感染或HDV重叠感染时，抗-HD和抗-HD IgG是识别慢性丁型肝炎的主要标志。目前检测的抗-HD IgG是识别慢性丁型肝炎的主要标志。目前检测的抗-HD，实际以IgG型为主。

　　3】HDV-RNA

　　采用cDNA探针斑点杂交法检测;肝组织内HDV-RNA用原位杂交或转印杂交法检测。HDV-RNA用原位杂交或转印杂交法检测。HDV-HDV阳性是HDV复制和HDV感染的直接证据。检测血清HDV-RNA可用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR法)。 　　总之，血清学检测，可检出部分HDV感染的患者，尚有相当一部分患者只有从肝组织检测HDAg才能确诊。并发症

　　易并发慢性活动性肝炎、肝硬化和重型肝炎等疾病。