新生儿乙型肝炎

　　新生儿乙型肝炎症状诊断

一、症状

　　大多数被乙型肝炎病毒感染的新生儿发生慢性亚临床型肝炎，表现为持续性乙肝表面抗原(HBsAg)血症和不同程度的转氨酶升高。组织学上与成人慢性肝炎相似。许多患妊娠期急性乙型肝炎母亲所生的新生儿为低出生体重儿，不管他们是否受到乙型肝炎病毒的感染。

　　尽管在生后早期成为乙肝表面抗原的携带者，以后患肝脏疾病(如慢性肝炎，肝硬化，原发性肝细胞癌)的危险性明显增加，但长期预后尚不清楚。偶尔感染的新生儿有发生急性乙型肝炎，通常是轻微的和自限性的，伴黄疸，嗜睡，体重不增，腹胀和陶土色大便。发生肝肿大，腹水和高胆红素血症(主要是结合胆红素)等严重病变者少见，暴发型肝炎和危及生命者罕见。与患急性肝炎母亲的新生儿相比，暴发型肝炎更多见于慢性带病毒母亲的新生儿。

　　—旦受染可有数周到6个月的潜伏期，大多数受染的婴儿表现为亚临床过程。

　　起病较缓。常在生后数天至数周内出现黄疸，持续时间较长，可伴有食欲下降、恶心、呕吐、消化不良、体重不增等症状。大便颜色变浅，严重时可呈灰白色，但有时浅、时深的动态变化。尿色深黄。肝脏轻度至中度肿大，质稍硬。少数脾脏亦大。中毒性肝炎常有感染病灶和全身中毒症状。风疹病毒、巨细胞病毒引起的肝炎，常伴有先天畸形或宫内生长障碍。

　　起病缓慢，新生儿出生时多无症状.常在1～6个月间有慢性抗原血症及转氨酶的持续性、轻度增高。有时仅在6～l2个月时检出HBsAg的抗体。新生儿乙型肝炎主要表现为黄疸;可表现为生后黄疸消退延迟，或退而复现，或逐渐加深。部分病例出现临床症状，如黄疸(早期呈阻塞性黄疸的表现)、发热、肝大、食欲欠佳，而后恢复或呈慢性肝炎的经过。也有表现为持续性阻塞性黄疸，巩膜与皮肤黄染，尿色加深如茶色，大便颜色减退或呈陶土色，肝、脾肿大，以肝脏肿大为主，体重不增，尿色较深。多数病人在出生时可完全没有其他临床症状，一般不影响胎儿发育，亦不致畸，甚至没有肝功能及血清学的改变。

　　少数呈暴发型经过，黄疸出现后迅速加重，短期内发展到肝性脑病、出血等肝功能衰竭症状，死亡快、预后极差。如能存活还可望肝组织恢复正常。

　　二、诊断标准

　　重要的是可无临床症状而仅HBsAg阳性者，也能发生严重的慢性肝脏疾病。

　　1.病史及临床表现 在乙肝的高发地区、孕母为HBsAg和(或)HBeAg阳性者的婴儿和(或)出生后有食欲欠佳、发热、黄疸、肝大等表现时应考虑到此症。

　　2.实验室检查和辅助诊断 是最重要的依据。除血清酶及胆红素增高外，应进行抗原及抗体的测定。目前以放射免疫法及酶联免疫法最为敏感，其次为反向被动血凝及免疫黏附血凝法。免疫扩散与对流电泳虽不甚敏感、但仍为我国广泛采用，3种抗原、抗体系统中，以检测HBsAg最为有用。

　　新生儿乙型肝炎疾病病因

一、发病原因

　　新生儿感染HBV主要有母婴垂直传播和水平传播引起。主要由病毒引起，如乙型肝炎病毒、巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒及肠道病毒等。弓形体原虫、李司忒菌、梅毒等，亦是本病的病因之一。

1.母婴传播

母婴垂直传播具体有：

　　(1)经胎盘传播：母亲在妊娠时感染HBV，或者是慢性HBV携带者，均可将病毒传给胎儿。

　　(2)经产道感染：新生儿娩出时吞入带有HBV的阴道液而被感染。

　　(3)由母乳感染：新生儿以HBsAg阳性的母亲乳汁喂养，而被感染。

　　(4)生后密切接触：由于接触了感染母亲的唾液、初乳、汗液、血性分泌物，而被感染。

　　小儿受染的机会与母体在分娩时的病毒传染力关系密切，如孕母在乙肝的急性期分娩，其胎儿及产后2个月内的婴儿60%～70%受染。母为HBsAg阳性伴有或无症状的HBV携带者，其母婴传播的发生率，在欧洲及北美发生率均很低，而亚洲却高达40%～50%。母为携带者而e抗原(HBe)阳性则80%～85%婴儿受染。

　　2.水平传播

主要是注射和输注血液制品和生活密切接触传播。此外，新生儿出生后，也可由周围的病人、带菌者，及病毒污染物的接触与食入而感染。受染的婴儿是否成为乙肝病毒携带者，Rosendaht认为，这取决于婴儿种族而不同，可能是不同种族免疫力有差异。

　　二、发病机制

　　一般认为HBV对肝细胞无直接损害。肝细胞的病变主要是机体对受染肝细胞的免疫反应引起的。HBV感染时，先由单核巨噬细胞摄取病毒抗原，加工并提呈给Th细胞，Th细胞活化增殖并释放白细胞介素-2(IL-2)，IL-2刺激被HBV抗原致敏的Tc细胞发生克隆性增殖，形成大量效应性T细胞，攻击受HBV感染的肝细胞，导致肝细胞的变性坏死。Tc细胞攻击的靶抗原，主要是肝细胞膜上的HBcAg和HBeAg。只有同时表达靶抗原和Ⅰ类MHC抗原的肝细胞，才被Tc细胞识别、攻击和破坏。αβγ干扰素均能增强肝细胞表达Ⅰ类MHC抗原。Tc细胞对靶肝细胞的识别与结合，还有黏附分子的参与。受染的肝细胞表面表达Fas抗原，而活化Tc细胞表面则表达FasL，两者相结合时，启动肝细胞核内程序死亡基因，引起细胞凋亡。HBV感染可使肝细胞膜特异脂蛋白(LSP)变性，形成“自身抗原”，刺激B细胞产生相应IgG抗体。IgG抗体其Fab端与肝细胞膜LSP结合，其Fc端与杀伤细胞(K细胞)Fc受体结合，激活K细胞杀伤肝细胞，即抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应(ADCC)，属自身免疫反应。各型肝炎的发病取决于机体的免疫状况和乙肝病毒的消长关系。一般认为，机体免疫反应正常者，感染HBV后，功能健全的Tc细胞攻击受染的肝细胞，特异性抗体清除从溶解肝细胞释放出的HBV，病毒清除，感染终止，临床表现为急性肝炎;免疫亢进者，由于抗HBs产生过早、过多，迅速破坏大量肝细胞，形成抗体过剩的免疫复合物，导致局部过敏坏死反应，而引起急性或亚急性肝炎;免疫力低下时，由于抗HBs产生不足，不能有效清除体内HBV，使得HBV继续侵犯新的肝细胞，形成慢型肝炎或慢性HBV携带状态。小儿多由于免疫系统尚未成熟，往往成为慢性乙肝和慢性HBV携带者。

　　新生儿乙型肝炎预防

一、预防

　　阻断母婴传播是减少及最终消灭HBsAg慢性携带的关键措施，包括主动和被动免疫

1.被动免疫乙肝疫苗于出生时、1个月末6个月末各接种1次，剂量根据不同产品而定。

所产生的抗HBs可持续3年以上以后每5年加强1次。

　　孕母在乙肝急性期或恢复期(不论e抗原阳性或阴性)所生的小儿，不论是否测得HBsAg都应用特异性高效价免疫球蛋白(乙肝人类免疫血清球蛋白，HBIG)可使婴儿乙肝病毒携带率大幅度下降。其方法为：于出生24h内3个月、6个月各注1次0.5～1ml/kg(内含抗HBs100U/ml以上)。当此被动免疫抗体很快消失后又成为易感者。但携带率却显著减少中国1983年报道，由长海生物制品研究所研制的乙肝免疫球蛋白对阻断母婴传播的新生儿保护率为61.2%。关于HBsAg阳性携带者不宜授乳，且应将新生儿隔离观察。应先采用被动免疫方法。

　　2.主动免疫应用乙肝免疫球蛋白(HBIG)属于被动免疫保护作用迅速，HBeAg或HbsAg阳性母亲的新生儿出生后应立即(不迟于24h)肌注HBIG1ml，于1、2、3个月各接种乙肝疫苗1次。

　　乙肝疫苗的应用。已有从人血制备的血源性及基因重组的(量减半)乙肝疫苗。HBsAg阳性合并HBeAg阳性或HBV-DNA阳性的母亲所生的新生儿如不采取特殊预防措施，80%～96%的小儿在出生后3～6个月可成为HBsAg阳性。单纯HBsAg阳性尤其HBsAg滴度较低或乙肝e抗体阳性时其传染性很低甚至不传染。目前，中国部分地区已开展乙肝疫苗预防注射，采用的方法是对HBsAg阳性和(或)HBeAg阳性的产母所生的小儿于生后24h内(或7天内)、1个月6个月各接种1次疫苗，每次20～30µg。国外有作者报道每次用5µg或2µg疫苗注射，得到同样免疫反应。注射局部有一过性触痛外无其他副作用，偶有过敏反应者。

　　如仅用疫苗注射其保护率约70%左右，尤其HBeAg阳性母亲的婴儿至少30%会成为HBsAg带菌者由HBIG干扰疫苗的自动免疫反应不明显。目前趋向用乙肝疫苗与HBIG联合注射的方法，如HBeAg阳性母亲的婴儿采取上述联合注射，可使95%婴儿得到保护，北京多种方案的比较，以3次乙肝疫苗和3次HBIG联合注射的效果最佳，但亦有报道认为，被动-主动或主动疫苗注射效果相似，故尚需更多的观察和总结。

　　目前推荐使用的方法如：

　　(1)HBIG0.5ml生后24h内肌注。

　　(2)乙肝疫苗0.5ml(10µg)与HBIG同时或生后7天内，在另侧肌注，此后1和6个月时再各注射1次。这种方法可使85%～93%婴儿得到保护，在1～2岁内乙肝表面抗原抗体滴度仍高。抗HBs能持续3～5年故3～5年进行一剂10µg加强接种对防止儿童HBV水平传播是有意义的。免疫后6个月HBsAg阳性示免疫失败，如15个月仍阳性示婴儿为慢性携菌者，如15个月HBsAg阴性抗HBe阳性示婴儿得到保护。

　　新生儿乙型肝炎鉴别诊断

一、鉴别

1.胆道闭锁

主要是出现黄疸时与新生儿期病理性黄疸的疾病相鉴别。乙肝是肝性黄疸，血清胆红素呈双相反应，但在新生儿早期由于肝细胞排泄功能先受阻，出现的是阻塞性黄疸，故最重要的是与胆道闭锁相鉴别。因后者须争取在出生后3个月内诊断明确后手术。两者可从以下几方面进行鉴别：

　　(1)病史：乙肝者早期一般情况及胃纳差，黄疸程度有可能波动，白陶土色粪便也有波动，肝脾肿大程度不显著、早期转氨酶高。

　　(2)血清胎甲球蛋白：乙肝者显著增高，常可大于1600ng/ml。

　　(3)碘玫瑰红排泄试验：乙肝者服苯巴比妥或考来烯胺后，131I玫瑰红排泄增加而胆道闭锁者无变化。

　　(4)维生素E吸收试验：乙肝者口服维生素E后可减轻对过氧化氢的溶血作用，而胆道闭锁者不能改善。

　　(5)脂蛋白X测定：乙肝者脂蛋白X阴性，胆道闭锁者阳性。

　　(6)其他：如99mTc-IDA显像检查、 B型超声检查、经皮肝活检、十二指肠液胆色素检查对胆道闭锁的诊断更有意义。

　　2.代谢缺陷病

如半乳糖血症、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等。 本病母亲患乙型肝炎，由母亲直接传播给胎儿，新生儿发病率高。实验室检查有助于鉴别诊断。

　　新生儿乙型肝炎检查

一、实验室检查：

　　实验室检查血清转氨酶增高，胆红素增高，以结合胆红素增高为主，絮状浊度试验早期变化不明显。甲胎蛋白阳性。尿胆元阳性，尿胆红素根据胆管阻塞程度可呈阳性或阴性反应。采血检查乙型肝炎病毒表面抗原，收集婴儿尿液或母宫颈刮片找巨细胞包涵体等可作病因诊断。

　　1.肝功能检查 新生儿肝炎时肝功能可能表现正常或仅有轻度异常。血清丙氨酸氨基转移酶(ALT，即GPT)于黄疸前期早期开始升高，高峰在血清胆红素高峰之前，一直持续至黄疸消退后数周，血清胆红素在黄疸前期末开始升高，凡登白试验多为双相阳性。黄疸前期末尿胆原及尿胆红素开始呈现阳性反应，是早期诊断的重要依据。

　　2.乙肝血清标记物检测 HBsAg可为阳性。

　　其它辅助检查：

　　B超检查有肝脾肿大，以肝大为主，多为中等度大。