恶性间皮瘤

　恶性间皮瘤症状诊断

一、症状：

　　 1.男性多见，男女比约为2∶1，2/3的病人年龄为40～70岁。大约半数的病人述有石棉接触史。起病缓慢，临床表现多种多样。上皮型和混合型胸膜间皮瘤常伴有大量胸腔积液，而纤维型通常只有少量或无胸腔积液。上皮型病人似乎更多累及锁骨上或腋下淋巴结并伸延至心包，对侧胸膜和腹膜;纤维型多有远处转移和骨转移。

　　2.在疾病早期，缺乏特异性症状，60%～90%的患者出现呼吸困难、胸痛、干咳和气短，约10.2%病人可以有发热及全身不舒服等症状，3.2%病人以关节痛为主诉症状。病人常有咳嗽，多为干咳，无痰或痰量很少，亦没有痰中带血。恶性胸膜间皮瘤病人气短的症状很明显，尤其是活动以后胸闷、气短明显加重，休息后症状缓解。呼吸困难继发于胸腔积液，程度随着胸腔积液和肿瘤的增大而加剧。积液早期在胸膜腔内是游离的，然后逐渐局限包裹，最后逐渐为大块肿瘤组织替代。胸痛起初为模糊钝痛，当肿瘤侵袭肋间神经时，疼痛局限。

　　3.中晚期50%～60%病人表现为大量胸腔积液，其中血性胸腔积液占3/4。肿瘤组织可以包裹压迫患侧肺组织，使肺复张受限。恶性胸膜间皮瘤病人如不经治疗，病人体重减轻伴严重气短、进行性衰竭，最后终因极度呼吸困难窒息死亡。无大量胸腔积液病人的胸痛较剧烈，逐渐加重至病人难以忍受，一般镇痛剂难以缓解。疼痛常常出现于病变局部，膈肌受累及后可放射至上腹部、肩部。未详细询问病史和体格检查，可能误诊为冠心病、肩周炎或胆囊炎。有些病人出现周期性低血糖和肥大性肺性骨关节病，但这些指征在良性间皮瘤较多见。

　　4.晚期患者表现为衰弱、恶病质、腹腔积液以及胸腹部畸形。临床表现是肿瘤进行性侵袭而未受到有效控制的结果。某些病人在病晚期，可发现胸壁肿块，其来源于间皮瘤自胸腔向外长出，也可能因胸腔穿刺后针道种植所致。

二、诊断：

　　1.体格检查在疾病早期大多无阳性体征，以后可发现有明显的胸腔积液，胸部叩诊呈浊音，呼吸音减低，纵隔移向健侧等。病程晚期，胸膜间皮瘤生长很大，充满整个胸膜腔时，胸腔积液却变少，肺容量减小，病侧胸壁塌陷，肋间隙变窄，纵隔被牵拉移向患侧。在一些病例也可以出现腹部膨隆。这项临床发现可能说明肿瘤经膈肌侵袭腹腔，在外科意义上讲，意味着不能切除。一旦出现经膈肌侵袭，30%的患者可以出现肠梗阻。

　　2.病人除了胸部体征外，可有瘤伴综合征，虽然较少见，但也可以出现在间皮瘤患者，如：肺性骨关节病、杵状指(趾)、抗利尿激素的异常分泌综合征(SIADH)、自体免疫性溶血性贫血、高凝状态、高钙血症、低血糖及周身淋巴结转移。

　　3.根据患者病史中可以有石棉接触史。体检发现呼吸音减弱及叩诊浊音提示胸腔积液或肿瘤生长。在晚期，观察并触诊胸壁，尤其是肋间，可以发现肿瘤膨出，提示肿瘤侵袭胸壁。结合实验室检查和胸部CT检查可判断胸膜钙化或骨结构有否破坏。应考虑恶性胸膜间皮瘤之可能。但为了确诊，仍需进一步通过胸腔积液检查和胸膜活检加以确定。目前应用的电视胸腔镜技术的活检诊断率可达100%，手术危险性及死亡率均较低，可以替代开胸探查活检术。

　恶性间皮瘤疾病病因

　一、发病原因：

　　发病原因与机制至今仍不十分清楚，可能与以下因素有关：

　　1.长期接触石棉被认为是该肿瘤的主要致病因素 所有种类的石棉纤维，几乎都与间皮瘤的发病机制有关，但每种纤维的危险性并不相同，最危险的是接触青石棉，危险性最小是接触黄石棉。第1次接触石棉到发病的潜伏期一般为20～40年，间皮瘤的发病率与接触石棉的时间和严重程度成正比。石棉致病理由如下：

　　1)动物实验：石棉液可诱发胸膜间皮瘤。

　　2)恶性间皮瘤中发现石棉纤维。

　　3)石棉工人，特别是工作20～40年者，尸检发现间皮瘤发病率高达3.1%。

　　2.其他非石棉原因：接触天然矿物纤维、胸膜腔慢性感染(结核性胸膜炎)以及反复的肺部感染。也有报道接触放射线后引起胸膜间皮瘤的病例，从接触放射线到发现患胸膜间皮瘤的时间为7～36年，平均16年。

　　3.猿病40(SV40)感染：在没有石棉接触史的患者中，30%～50%可能与SV40感染有关。脊髓灰质炎流行的年代，数百万的美国人可能因接种沙克(Salk)疫苗而感染SV40。最近，在脑瘤及间皮瘤患者中分离出SV40。Carbone及其同事在60%的间皮瘤患者中分离出SV40片段，并给大鼠胸腔内注射SV40后成功地诱发了间皮瘤。

　　二、发病机制：

病变的早期：

肉眼可见在正常或不透明的脏层或壁层胸膜上有众多白色或灰色颗粒和结节或薄板块。随着肿瘤的发展，这些结节相互融合、生长，胸膜表面愈来愈厚，占据胸膜腔，包囊肺脏使其容积越缩越小，并使受累侧胸壁塌陷。

2.病变的晚期：

肿瘤结节向四方伸延，连续成片，可累及膈肌、肋间肌、纵隔结构、心包及对侧胸膜。一旦心包及纵隔受累，患者可能死于肿瘤对心脏及肺的过度限制。尸检病人有50%发现有血源性转移，但临床很少提及。

　　间皮瘤起源于间皮干细胞，干细胞可以分化为上皮或间质细胞。因此，在同一个肿瘤中同时发现两种细胞的情况很常见。从组织学意义上讲，弥散性或恶性间皮瘤可分为3种类型：上皮型、肉瘤(间质)型、混合型。

　　上皮型肿瘤细胞的上皮有各种不同的结构，例如乳头状、管状、管乳头状、带状或片状。多角形上皮细胞有很多长而纤细，表面有分支的微绒毛，桥粒，成束的弹力细丝和细胞间腔。

　　纤维型细胞类似纺锤状纤维细胞肉瘤，其细胞呈纺锤状，平行构形，有蛋形或细长形的细胞核，核仁发育良好。

　　混合型兼有上皮型和纤维型两种组织结构。从一个肿瘤块取活检时，从 各个不同的部位取的标本愈多，则愈像是混合型。

　　对间皮瘤进行组织病理学诊断很困难。常须借助特殊染色、免疫组化、电镜等方法加以鉴别腺癌及恶性胸膜间皮瘤。

　　恶性间皮瘤预防

本病暂无有效的治疗措施，早发现早治疗是预防的关键。

　　恶性间皮瘤鉴别诊断

一、鉴别：

　　 虽然胸腔积液细胞涂片、胸穿胸膜活检和胸腔积液细胞块切片可以作出恶性的诊断，但不能鉴别胸膜转移性腺癌和恶性间皮瘤。主要是通过光镜、电镜、组织化学、免疫组化、透明质酸测定等方法同胸膜转移性腺癌相鉴别。

　　比较肯定的对恶性间皮瘤作出诊断的技术有3种，即高碘酸-希夫液做组织化学染色，以角朊和癌胚抗原作免疫过氧化物酶检验和电子显微镜检查。为进行这些检查，活检标本必须立刻用中性福尔马林液固定，另一小块肿瘤活检标本注定在戊二醛液中供作电镜检查使用。

1.高碘酸-希夫染色(PAS)：

是惟一可靠的组织化学方法，它能辨别恶性胸膜间皮瘤与腺癌，虽然各种转移性腺癌的特性不相同，但在淀粉酶消化后出现强阳性空泡，即可诊断为腺癌而非恶性胸膜间皮瘤。

　2.免疫过氧化物酶技术：

是使用抗体作用于角朊蛋白和癌胚抗原(CEA)，对癌胚抗原作免疫过氧化物酶染色，恶性胸膜间皮瘤的染色一般很淡或不着色。相反，腺癌染色中等和很浓。此外，以免疫过氧化物酶对角朊作研究，也显示间皮瘤与腺癌有明显的差别。目前已发现8个标志可作鉴别用：肿瘤合并糖蛋白72(B72.3)，Leu-Mi，Vi-mentin，血栓调治素，黏蛋白成分，癌抗原125及重碘酸希夫液和淀粉酶。癌胚抗原阳性对腺癌有100%的特殊性和敏感性。由于癌胚抗原检验常有假阴性，故最好选用2个肿瘤标志，一般使用CEA和B72.3。如两者阳性对腺癌有100%的特殊性和88%的敏感性;如两者均阴性，对间皮瘤有100%的特殊性和97%的敏感性。

　3.电子显微镜检查：

恶性胸膜间皮瘤区别于肺、乳腺癌和上胃肠道来源的腺癌是它表面的微绒毛细而长，且有分支，张力丝较丰富，无微绒毛的小根和片装体;来源于卵巢和子宫内膜的转移性腺癌具有内在的组织变形，包括丰富的粘蛋白小滴、大量纤毛、密集的核颗粒，这些变化在间皮瘤是不存在的，腺癌的绒毛短且粗。

　　恶性间皮瘤检查

一、检查：

1.X线胸片：

胸部后前位像和侧位像可清楚显示患侧胸腔积液，常占一侧胸腔的50%。约半数以上病人除了胸腔积液外，胸片上还可见到沿胸膜侧壁呈现波浪形生长的多发胸膜团块影以及弥漫性胸膜结节性增厚可伴有胸膜钙化。这些为恶性弥漫性胸膜间皮瘤的诊断提供了极有价值的线索。同侧肺被肿瘤组织包裹，纵隔移向有肿瘤一侧，患侧胸腔变小，病情晚期X线胸片示纵隔增宽，心包渗液使心影扩大，可见软组织影和肋骨破坏。

2.胸部CT：

可以显示肿瘤的大小及范围。了解肿瘤是否超越同侧胸腔边界，进犯纵隔结构，或侵袭膈肌及膈肌下结构是非常重要的。典型表现为：可显示患侧胸廓缩小、胸膜显著增厚、胸腔积液，少数病例可见胸膜斑。此外胸部CT还能清楚显示沿胸膜表面大块不规则形肿块，有的肿瘤沿叶间裂生长并延伸到纵隔内、横膈上，也可以经后纵隔长入对侧胸腔。部分病例尚可见到肺表面结节，结节内可有不规则钙化。最后在胸部CT上沿胸壁和肿瘤的边缘还可见到致密的钙化斑和线样钙化。胸部CT有时可见肿瘤长出骨性胸廓，破坏肋骨以及胸壁软组织块影。

　3.MRI：

作为CT的补充以确定肿瘤的范围及是否能够切除。MRI的矢状面图像可以清楚地显示纵隔及膈肌侵袭情况。

　4.胸穿：

是最初很有帮助的诊断方法。间皮瘤的胸腔积液多为淡黄色渗出液不同于腺癌相关的血性胸腔积液。弥漫性间皮瘤胸腔积液的特点为：黄色或血性，pH值为1.020～1.030，Rivalta( )，可见大量正常间皮细胞，分化好或未分化的恶性间皮细胞和不同量的淋巴细胞和多核白细胞。如果肿瘤体积巨大，胸水中的血糖含量和pH值可能降低，胸腔积液中透明质酸>0.8mg/ml。血清透明质酸量也明显高于正常人而达(287±282)mg，因此胸腔积液较黏稠。

　5.活检：

在有些病例，细胞学检查可以明确诊断，但在大多数情况下，需要进行胸膜活检。闭式胸膜活检已经应用了很长时间。它只在阳性时有意义，因为有时取材不好而导致假阴性结果。胸壁切开胸膜活检应该是首选方法，因为它可以保证活检标本取得足够量的组织，对患者的损伤不大。在手术技巧上限制在1～2个切口很重要。这不是VATS而是胸腔镜活检。手术切口应尽量采用与将来手术相同的切口，以便手术时切除该孔道，避免肿瘤在该部位的复发。术中发现胸膜腔封闭，不能置胸腔镜的情况也很常见。在这种情况下，应转为开胸胸膜活检。