肝炎病毒相关风湿病

　　一、症状

　　两性均可发病，HBsAg阳性者以男性为多，男女之比为9∶1，而HBsAg阴性者以女性为多，男女之比为1∶4。HBsAg阳性慢性活动性肝炎发病年龄较大，以40～50岁多见，HBsAg阴性慢性活动性肝炎以30～40岁多见。本病多以消化道症状为早期表现，但也有的病人先以肝外症状起病，HBsAg阴性病人以肝外症状起病更为多见。

　 1.肝病表现

分为轻型和重型，轻型者病情进展缓慢，常见症状为无力、食欲减退、右上腹不适及肝区隐痛、腹胀、腹泻、体重减轻、低热、头晕和失眠等，多无黄疸。严重者除上述症状外，还可出现持续性或进行性黄疸。皮肤有色素沉着，面色黝黑，在面、颈、胸和臂部可见蜘蛛痣，有肝掌和皮下出血点。肝脏常肿大，质地较硬，有触痛和叩击痛。脾可触及，甚至呈进行性肿大。重型者还可出现腹水、下肢水肿，并有出血倾向，以皮下出血、齿龈出血、鼻出血、子宫出血、胃肠出血为常见。

　　2.肝外表现

　　(1)关节症状：

受累关节表现为多个或单个关节，呈对称性或非对称性、游走性或持续性红、肿、热、痛及功能障碍，可伴有关节腔积液，但未发现关节变形。产生关节症状的主要原因是免疫复合物激活补体而造成局部炎性反应。

　　(2)肾脏病变：

表现有膜增殖性肾炎、局灶性肾炎或肾病综合征的特征。当本病发生结节性多动脉炎时，肾脏病变进行性加剧，可逐渐发展为慢性肾炎，最后导致慢性肾功能衰竭，并伴有高血压及体内电解质失调。肾小管受累时，可出现肾小管性酸中毒。

　　(3)舍格伦综合征。

　　(4)结节性多动脉炎：

系由HBsAg-抗HBS复合物造成，其临床表现为原因不明的发热、多关节炎或关节痛、肌痛、皮疹、荨麻疹、中枢神经及周围神经病变、高血压、血嗜酸粒细胞增多、氮质血症、肝功能异常。

　　(5)心脏病变：

表现为心肌炎、心包炎、传导阻滞及冠状动脉供血不足等，可引起心悸、呼吸困难、心绞痛样胸痛，偶尔可出现阿-斯综合征及心肌梗死。

　　(6)血液系统改变：

有质和量两方面变化。量的改变比较常见，包括白细胞减少、血小板减少、全血减少和再生障碍性贫血。质的改变较少见，如出现异型淋巴细胞、巨幼红细胞增多、红细胞寿命缩短和溶血性贫血等。

　　(7)皮肤改变：

除可见皮肤蜘蛛痣外，尚可出现皮肤瘙痒症、脱屑、色素沉着、毛细血管扩张、花纹、紫纹、痤疮、硬皮症、皮肤松垂症、面部蝶形红斑、对日光及药物过敏、结节性红斑、多形性红斑、秃发和体毛减少等。目前认为一些特异性皮疹系皮肤过敏性血管炎所致，皮肤病变与肝病有直接联系，故称之为“肝-皮综合征”。黏膜病变表现为口腔溃疡，主要有三种形式：①烟酸缺乏样口炎;②口疮样溃疡;③在充血的口腔黏膜上出现散在性浅溃疡。

　　(8)神经系统病变：

除肝性脑病外，尚可表现中枢神经异常，如癫痫样抽搐、颅内压增高、蛛网膜下腔出血、轻度偏瘫伴有偏身感觉低下、锥体外系统平衡障碍及脑神经麻痹等。周围神经系统损害有末梢神经炎，感觉与运动神经均可受累，也可表现为复合性单神经元炎，呈非对称性分布。神经系统损害是由循环免疫复合物沉积所造成的，但细胞免疫损伤作用对神经系统病变也起重要作用。

　　(9)内分泌代谢异常：

代谢方面障碍主要为糖代谢异常，有的可表现为低血糖发作及糖尿病，后者有多饮、多食、多尿、消瘦和糖尿。

　　(10)肺部病变：

可表现为间质性肺炎，出现剧烈咳嗽，迁延不愈，但痰少，胸痛明显。病情恶化期可出现胸腔积液。

　　二、诊断

　　本病的诊断依据为：①有肝炎病史，病程接近或超过一年。②经常或反复出现乏力、肝痛和腹胀等症状，一般健康状况和劳动能力减退。③肝大伴有质地改变和压痛。④无其他原因可解释的进行性脾大或蜘蛛痣、肝掌等。⑤肝功能检查反复或持续异常。⑥HBsAg测定大多为阳性。有些病例虽有明显症状和体征，而肝功能试验仍可正常，可造成诊断上的困难。因此，对病情必须进行动态观察，综合临床表现、辅助检查、病理等各方面材料，全面考虑，才能作出诊断。

　　慢性活动性肝炎根据血清HBsAg检测情况，又可分两种类型：①HBsAg阳性慢性活动性肝炎。②HBsAg阴性慢性活动性肝炎(即狼疮样肝炎或自身免疫性肝炎)。

　　一、发病原因

　 1.甲型肝炎病毒(HAV)

为核糖核酸病毒(RNA)，许多特征与肠道微核糖核酸病毒相似，属于微核糖核酸病毒科，肠型病毒属T2型，病毒直径27～32nm，呈对称20面体。电镜下可见空心和实心两种颗粒，前者无核酸，染色可通透，后者含核酸，染色不通透，两者在免疫学上无区别。用福尔马林、氯、紫外线，加热98℃一分钟可使之灭活。

　　2.乙型肝炎病毒(HBV)

为一种脱氧核糖核酸(DNA)病毒。电镜观察有球状颗粒(直径22nm)、柱状或管状颗粒(直径22nm，长约230nm)及Dane颗粒(直径42～45nm)，它由外壳及内核组成一个完整的乙肝病毒。病毒颗粒可分半满型、部分半满型及中空型，后两型属缺陷变种。该病种具有三种抗原抗体系统，即乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎表面抗体(Anti-HBS)、乙型肝炎e抗原(HBeAg)、乙型肝炎e抗体(Anti-HBE)、乙型肝炎核心抗原(HBcAg)、乙型肝炎核心抗体(Anti-HBC)。完整的HBV-DNA基因组是由3200～3300个含氮碱基对组成的，呈环状，部分双链小分子DNA含有一条长链(负链) 和一条短链(正链)。完整的长链除固定点有缺口外，其长度恒定，而不完整的短链长度不恒定。负链的核苷酸序列有4个开放的编码区，分别命名为S、C、P、X区，各带一个启动密码子和一个终止密码子，各区均有不同特性。

　　3.丙型肝炎病毒(HCV)

属黄病毒类，直径50～60nm，外壳含脂类，对氯仿敏感，分子量为13724～13733D。

　　4.丁型肝炎病毒(HDV)

为一直径35～37nm的缺陷性病毒。外部被具有HBsAg的外壳所包裹，内部含有丁型肝炎抗原(HDAg)和HDV-RNA。HDV-RNA的正负两条核苷酸链均带有遗传信息，可各自表达。位于基因组互补股的开读框架5(ORF5)能编码一个由215个氨基酸组成的多肽即HDAg。HDAg是一种核蛋白，能耐热和酸，但易被蛋白酶和碱灭活。HDV的装配必须依赖于HBsAg的合成，它的复制与表达也必须有HBV的存在，因此HDV与HBV是同时混合感染，故易导致HBV感染的慢性化，但HDV对HBV感染的慢性协同作用尚不清楚，目前证实单纯HDV很少单独致病。

　　5.戊型肝炎病毒(HEV)

为环状病毒科的一个新属，为圆环状颗粒(直径为30～32nm)，无外壳，有圆形突起和缺口，病毒基因组为8.51KD正链单双RNA病毒，约有7600个核苷酸。用分子克隆技术证实来自世界不同地区的HEV为单一型毒株。基因组合有3个部分重叠的开读框架(ORF)，分别为ORF1编码非结构蛋白;ORF2编码蛋白有7个抗原决定簇;ORF3编码蛋白的碱基氨基酸含量很高，可能合成核壳蛋白。

　　二、发病机制

　　目前认为肝炎病毒尤其是乙型肝炎病毒感染后，其肝细胞损害和肝外病变是机体对病毒的免疫反应造成的。免疫反应包括抗病毒免疫和对肝细胞的自身免疫。前者是指对病毒抗原的细胞免疫和体液免疫，后者是因T细胞和B细胞间功能协调紊乱而产生的针对自身靶抗原的免疫反应。

　　1.细胞免疫缺损

细胞免疫缺损是病毒抗原持续存在，并在宿主细胞内反复复制和繁殖，导致慢性病毒感染的因素。临床实践已证实，杀伤性T细胞与已受乙型肝炎病毒感染的肝细胞表面HBsAg的免疫反应，不但可破坏肝细胞，而且能激发自身免疫反应，使慢性活动性肝炎病人的肝细胞反复破坏。目前大多数学者认为，慢性活动性肝炎的肝细胞损伤与淋巴细胞毒作用有密切关系，它是由于致敏淋巴细胞对肝细胞表面的HBsAg或肝特异脂蛋白(LSP)的免疫反应所造成的，这种免疫病理反应也可能是针对正常肝细胞膜抗原，而不是针对乙型肝炎病毒感染的肝细胞。部分HBsAg阴性病人细胞毒反应阳性、T细胞亚群不平衡和抑制性T细胞功能下降，是HBsAg阴性自身免疫性慢性活动性肝炎形成的主要原因。

　　2.体液免疫因素Alberti

1977年发现时只有1/3HBsAg阳性的病人，T细胞对包裹有HBsAg的靶细胞有细胞毒作用，而且细胞毒指数明显低于急性肝炎，这说明慢性活动性肝炎的发病机制并不是以一种细胞免疫所能解释的，它还涉及到体液免疫和其他因素。体液免疫的致病作用主要是与乙型肝炎病毒相关的几种抗原-抗体复合物，即与HBsAg-抗HBS、HBeAg-抗HBE及HBcAg-抗HBC三大抗原-抗体系统有关，还与其他自身抗原-抗体免疫复合物的炎症反应有关。

　　乙型肝炎病毒感染后体内形成的免疫复合物，就其存在部位的不同，可分为细胞内和细胞外两种。前者抗原多数为该种病毒及其相关抗原，大多存在于血循环中(即CIC)，后者抗原多为HBsAg、HBcAg或LSP，位于细胞膜表面，也可位于细胞质内和细胞核内。各种性质的CIC形成后，其命运主要取决于复合物的大小。大颗粒的CIC不论结合补体与否，最终均被肝脏库普弗细胞所吞噬，但小颗粒CIC不易被吞噬清除，其中19SCIC还可穿过通透性增加的血管内膜沉积到血管基膜上，通过补体介导而损伤组织。肝细胞内的HBsAg、HBcAg和细胞膜LSP等复合物，不仅可通过结合补体溶解细胞，而且可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用而导致肝细胞损害。

　　3.免疫调节和遗传因素

Eddleston的免疫调节学说日益受到重视。该学说强调T细胞和B细胞的协调作用，把细胞免疫、体液免疫及对病毒抗原和自身免疫抗原的免疫反应有机地统一起来，其中T细胞和B细胞数量以及其间功能协调紊乱，是产生自身免疫反应的重要基础。此外，宿主血清中尚有E-玫瑰花抑制因子(RIF)、肝浸出液(LEX)和低密度脂蛋白等具有分子免疫调节作用的物质。RIF是由肝细胞合成释放的，在免疫调节系统中起反馈调节作用，它的存在与肝炎慢性化密切相关。LEX由肝细胞损伤后释出，能够抑制淋巴细胞对PHA和同种基因细胞的刺激反应及DNA的合成，因此认为LEX有抑制宿主效应淋巴细胞的细胞毒作用。低密度脂蛋白的存在也影响慢性活动肝炎的发生，这是因为它可影响抑制性T细胞功能，抑制性T细胞(Ts细胞)对它的敏感性要比TH细胞高9倍。这些分子调节因素必须通过细胞免疫调节而发挥作用。因此，细胞免疫调节所起的作用更为重要。宿主体内有抑制性巨噬细胞、抑制性B细胞及抑制性T细胞，它们不仅能与分子免疫调节间相互制约，并且可通过抑制细胞本身所分泌的抑制因子而扩大免疫调节效应。因此，在肝细胞损伤过程中，两者可相互影响。抑制性T细胞功能低下除了与病毒抗原持续存在和免疫失调有关外，还与遗传因素有关。在遗传免疫研究过程中发现，T细胞上有一种结构，不受控于Ig基因，而受控于人类第6号染色体上的HLA-D位点。这可能与T细胞上有特异性抗原受体有关。现已发现多种自身免疫病与HLA上的等位基因有关，慢性活动性肝炎中HLA-AT和B8的发生率明显增高。现已证实，不论HBsAg阴性还是阳性的慢性活动性肝炎，其HLA-B8的频率均很高，尤其是HBsAg阴性的慢性活动性肝炎，HLA-B8频率更高。器官特异性自身免疫病都属B8关联病。近年来，国外陆续报道，在白种人中发现慢性活动性肝炎与HLA相关的抗原有A1，B8、DW3和DRW3等;日本人则以A1、B13、BW22及单倍型A9、BW35等与慢性活动性肝炎相关。上述结果表明，不同人种与慢性活动性肝炎相关的HLA-A、B抗原不尽相同，这说明HLA-A、B抗原本身不完全是造成慢性活动性肝炎的直接原因。

　　总之，造成慢性活动性肝炎组织损害等一系列免疫病理反应的过程可能是：①T、B细胞功能紊乱。②效应细胞的细胞毒作用。③乙型肝炎病毒免疫复合物引起的损伤。④自身抗原的存在，其中LSP是主要的靶抗原。⑤分子和细胞免疫调节系统的参与。⑥在不同程度上与某些HLA抗原遗传基因相关。

　　4.药物性慢性活动性肝炎

可能与药物过敏或中毒有关。国外报道用酚酞类导泻药物能引起本病;停药后则好转，再用药又复发。另外也有人报道异烟肼、甲基多巴等可致本病。但在我国由药物引起本病者很少见。

　　5.病理

　　(1)肝组织改变：

以小叶周围变化为主，具有门脉周围性肝炎的特征。

　　①活动期：

肝细胞有明显变性、肿胀、蚕噬状坏死，呈小片状分布，亦称“碎片状坏死”，严重时可出现亚大块坏死，并伴有明显“淤胆”。小叶周围残存的肝细胞常呈腺样排列，被纤细的纤维所隔离或包绕，使肝小叶结构破坏，网状纤维支架塌陷。汇管区有炎症细胞浸润，常伴有小胆管增生和纤维组织增生，有黄疸者常伴有明显“淤胆”。汇管区炎症逐渐扩大，最后肝小叶的限板也遭到破坏。

　　②静止期：

肝细胞变性、坏死减轻，但限板破坏仍存在，肝细胞再生明显，有假小叶形成。汇管区及坏死灶内网状纤维及胶原纤维增多，并向肝实质内发展，形成桥形或星形纤维化。汇管区内有炎症细胞浸润，小胆管增生仍明显，并有成堆分布的多核巨细胞，呈肉芽肿样改变，故部分病例最后可演变成肝硬化。

　　(2)肝外组织改变：

本病除肝组织改变外，还可侵犯机体多个器官系统。

　　①肾脏：

本病病人的肾脏可呈肾小球肾炎改变，尤以膜性肾小球肾炎为多见。

　　②血管：

近年来已肯定HBsAg阳性的慢性活动性肝炎可伴有结节性多动脉炎，病理检查可见小动脉壁上类纤维蛋白坏死及血管周围炎。免疫荧光检查可见血管壁上有不同程度的HBsAg、IgM、IgG及C3沉积，因而提出免疫复合物可能是血管损伤的原因。

　　③关节和皮肤：

部分病人可发生关节炎，其中有些病人血清中可出现冷沉淀物，含有C3～C5、IgG、IgM免疫复合物。有的病人可出现关节滑膜炎，但炎性细胞很少。电镜检查发现滑膜细胞内有4*10-9mm～6*10-9mm的颗粒。皮损的病理改变为非特异性炎症，这也是由免疫复合物所造成的。

　　④淋巴结及脾脏：

在显微镜下可以见到淋巴结和脾生发中心活跃，脾小动脉壁发生透明变性，免疫荧光证明上述组织中有HBsAg沉积，还伴有IgG、IgM，偶有病毒、免疫球蛋白、补体形成的免疫复合物。

　　肝炎病毒相关风湿病预防

　　预防重点是预防乙肝病毒感染，乙肝疫苗的推广应用是最主要的，大力推广各种医疗及预防注射均应一人一针、一管。

肝炎病毒相关风湿病鉴别

　　本病需与下列疾病鉴别：

　 1.急性肝炎

起病与本病很相似。急性肝炎预后良好，很少超过10周病情就有改善，而本病常有多系统损害症状，絮状试验和球蛋白持续阳性，血清内有自身抗体，可助鉴别，必要时可作肝脏活检。

　　2.慢性迁延性肝炎

本病轻型病例或缓解期病例的临床、生化甚至组织病理改变，均与慢性迁延性肝炎很相似，须长期密切随访，积累较多的临床、生化、免疫学资料，进行综合分析，才能作出判断。

　　3.自身免疫性疾病

本病有时需与系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病相鉴别。系统性红斑狼疮虽有多系统损害表现，但肝脏的临床和病理改变与慢性活动性肝炎有所不同，必要时可作肝穿刺以资鉴别。在血清中找到Sm抗体，为系统性红斑狼疮的特征性发现。慢性活动性肝炎若有关节症状和类风湿因子阳性，须与类风湿性关节炎相鉴别，但后者一般无活动性肝病表现。本病有时可与类风湿关节炎重叠。

　　4.原发性胆汁性肝硬化

多见于40～60岁女性，在病程早期甚至在黄疸前期便出现全身瘙痒、高胆固醇血症、碱性磷酸酶显著升高等，多数病例线粒体抗体阳性，而这些表现本病则少见。另外，原发性胆汁性肝硬化对激素等免疫抑制剂治疗反应不及本病显著。

　　5.肝豆状核变性(Wilson病)

是一种常染色体显性遗传性疾病，常有神经系统表现，有时临床表现可与本病相似。但90%肝豆状核变性病人的角膜可见有K-F环，血清铜蓝蛋白、血铜和尿铜多有增加，但无血清免疫和细胞免疫异常。

　　6.药物肝病

有用药史，如曾服用过酚酞类、甲基多巴等药物。起病一般缓慢，消化道症状较轻，常伴有过敏性表现，如皮疹、嗜酸粒细胞计数高，特异性淋巴细胞转化试验阳性，HBsAg呈阴性。

肝炎病毒相关风湿病检查

　1.血常规及血沉

血小板和白细胞降低较为常见，少数病人有正色素性贫血，偶见网织红细胞下降。

　　2.尿常规

可见有蛋白尿、血尿、管型尿;有肾小管酸中毒者尿pH大于6.6，尿胆素和尿胆原可为阳性。血沉沉降率增快。

　　3.生化学检查

转氨酶常持续显著增高，有时谷草转氨酶高于谷丙转氨酶。血清胆红素常升高。絮浊试验持续阳性，白蛋白降低，球蛋白升高，白蛋白与球蛋白比例倒置。凝血酶原时间常延长，蛋白电泳可见球蛋白明显升高。磺溴酞钠明显潴留。在非活动期，肝功能试验可改善或在正常范围内，碱性磷酸酶可升高。

　　水肿严重或较长时间服用利尿药者，血钠、血钾可偏低;有慢性肾功能衰竭者，血钠及血钾升高。血NPN、BUN升高，肌酐升高。肾小管酸中毒病人血钙、血磷、血钾偏低、血氯偏高。

　　4.免疫学检查

　　(1)特异性免疫检查：

　　①甲型肝炎：

A.HAV-IgM抗体：是目前公认的诊断急性甲型肝炎最可靠、最敏感的方法。HAV-IgM阳性提示急性HAV感染。B.HAV或其他抗原：在粪便中检出HAV或其抗原即可视为急性感染。C.HAV-RNA可用肝组织及其他组织中HAV-RNA的检测，此法敏感、快速。

　　②乙型肝炎：

可用各种不同方法，检测血清中HBsAg、抗HBS、HBeAg、抗HBE、HBcAg、抗HBC，对判定有无乙型肝炎感染有重大意义。DNA-p及PHSA受体测定对确定乙型肝炎病人体内有无HBV复制有很大价值。高滴度抗HBC-IgM阳性有利于急性乙型肝炎的诊断。有人用基因工程方法获得HBsAg的前S1和前S2基因。用组织化学及同相放射免疫测定可研究急慢性乙型肝炎患者中前S抗原在肝细胞中的定位，在有HBV复制的肝组织中常含有HBsAg的前S1和前S2，血清中可测定抗前S1和抗前S2，前者于潜伏期即出现，后者在病毒复制终止前出现。故抗-前S1阳性可作为急性乙型肝炎的早期诊断指标，抗-前S2可作为肝炎恢复的指标。

　　③丙型肝炎：

丙型肝炎常有赖于排除甲型、乙型、戊型及其他病毒(CMV、EBV)而诊断，血清抗HCV-IgM和(或)HCV-RNA阳性，可确诊。

　　④丁型肝炎：

丁型肝炎的血清学诊断有赖于抗HDV-IgM阳性，或HDAg或HD-VcDNA杂交阳性;肝组织中HDAg阳性或HD-VcDNA杂交阳性可确诊。

　　⑤戊型肝炎：

戊型肝炎的确诊有赖于血清抗HEV-IgM阳性或免疫电镜在粪便中见到30～32nm病毒颗粒。

　　(2)非特异性免疫检查：

　　①免疫球蛋白检测：

可见IgG显著升高，IgM和IgA轻度到中度升高。它们的升高与多克隆γ球蛋白升高平行，其升高或下降意味着病情恶化或缓解。

　　②细胞免疫测定：

多数患者细胞免疫试验呈不同程度的降低，如E玫瑰花结试验，PHA淋巴细胞转化试验均可降低。细胞免疫降低与疾病慢性化的程度平行。

　　③补体测定：

总补体(CH50)、C3降低见于大多数患者。

　　④自身抗体：

A.类风湿因子(IgM-RF)阳性率为10%～20%。B.抗核抗体阳性率高达20%～50%。C.抗平滑肌抗体阳性率为40%～80%。D.抗线粒体抗体阳性率为10%～50%。E.抗DNA抗体阳性率为30%～40%。F.狼疮细胞阳性率10%～20%。G.ENA抗体20%～50%阳性，其中多数为SSA/Ro、SSB/La阳性，少数为SSA/Ro、SSB/La、RNP/Sm均为阳性。

　　5.X线检查

肺部可见间质纤维化，肺纹理呈网状，并可有少量胸腔积液、胸膜增厚、心包积液及心肌炎改变。

　　6.心电图检查

多出现窦性心动过速，也可出现其他多种心律失常、心肌炎、左室肥大、低电压等。