沃纳综合征

　　一、症状

　　两性发病，男女之比为1∶1。虽然多数病例为家族性发病，但也有散在发病者。所有病例出生时均正常，至幼儿期发育也都正常，唯至学龄期或青春期生长突然停滞。四肢和躯干同时发育停滞，故可保持均匀对称、身材矮小体型。鼻梁高耸，呈特有的鸟嘴样尖鼻(鹰钩鼻)。

　　1.皮肤损害 毛发变白为本病最早出现的体征，在10～20岁时就出现，通常从头皮和眉毛开始，并有进行性脱发，眉毛、阴毛亦脱落，至40岁时全部头发均可变白或成为秃头。颜面四肢皮肤萎缩，呈老年人样面容。至青春期，四肢皮肤、皮下组织和肌肉可发生向心性弥漫性萎缩，因此，皮肤拉紧，呈过度伸展样外观，并与皮下组织紧密结合在一起。这种改变上肢多于下肢，但躯干改变不甚明显。局限性角质增生亦为本病的常见皮损，多发生于手掌、足底部，有时可因发生胼胝(鸡眼)而引起局部疼痛。在足外侧踝部及跟腱部等易受压迫之处，可形成溃疡，而且不易治愈。其他皮损尚有毛细血管扩张、皮肤色素脱失性萎缩和全身性软组织钙化，后者通常为血管周围钙化。

　　2.骨关节病变 由于四肢皮肤萎缩、拉紧，皮下组织纤维化及局部血管供血障碍，结果可致受累关节运动受限、肢端萎缩及强直变形。另外，本病的特征性异常表现为全身 性骨质疏松。由于全身性发育过早停滞，故常出现手脚过小、四肢短小并伴有肌肉组织消瘦等。

　　3.心血管病变 常为全身性，主要特征为严重的心血管病变，表现为局部供血不全症状如冠心病等。

　　4.内分泌异常 本病偶有内分泌功能紊乱表现，例如伴有糖尿病视网膜病。糖尿病的发生，又可加重血管病变。偶尔还可发生糖尿病昏迷。本病还常发生性功能低下，男性表现为性器官发育不全、性欲低下，女性表现为月经过早来潮，月经过少，过早闭经，大小阴唇、阴道、内生殖器及乳房发育不良或不全。

　　5.神经系统异常 1/3的病人有轻度神经系统症状，其中最重要的表现是累及肢体远端的肌病型肌萎缩，远端深部腱反射消失，部分病例可出现感觉异常。约半数病人有智力低下，可伴有幼儿型情绪;少数病例可有精神症状和癫痫大发作。本病并发非癌肿性肿瘤的发生率较高，其中最常见的为脑膜瘤和神经鞘肉瘤。

　　6.五官病变 近半数病人有异常高调的说话声音。喉镜检查可见声带上或其附近血管有萎缩性、扩张性或隆起的浅表性改变，声带有黏膜充血区，这种黏膜改变即可造成高调声音。

　　白内障是本病的主要特征，多发生在20～30岁，故称青年白内障。晶体浑浊呈星芒状，常为双侧性，多先出现于晶状体的后极。

　　二、诊断

　　当病情处于慢性进行阶段，临床症状和体征已较典型时，诊断并不困难。但在早期诊断可能比较困难，可根据毛发过早变白、特殊面容和特征性体型等临床特征，结合实验室和X线发现进行诊断。Irwin将本病的临床表现归纳为以下4组：

　　1.特征性体型和体质 ①青春期出现矮小体型;②躯干短胖和四肢纤细;③有鸟嘴样尖鼻。

　　2.过早衰老 ①毛发过早变白;②过早秃发;③声音变尖而弱;④动脉粥样硬化;⑤皮肤萎缩;⑥青年白内障。

　　3.硬皮病样变化 ①皮肤和皮下组织萎缩;②局部角化症;③足背皮肤过紧;④足踝部跟腱、足跟和趾溃疡。

　　4.其他表现 ①糖尿病倾向;②性腺发育不良;③骨质疏松;④局部钙化。

　　5.同胞间偶有发病倾向 在临床上，可以根据这四组特征做出诊断。但必须指出，第2项中的③和第3项中的④及第4项中的①，并不是必备的诊断条件。另外，上肢肢端也可发生第4项中的③与④。

　　一、发病原因

　　本病系常染色体隐性遗传性疾病，多见于有血缘婚姻的子代，尤以堂兄妹间结婚者的子代居多。本病基因定位于8p12～p11。

　　二、发病机制

　　目前最能引起人们重视的发现是，在对本病进行皮肤成纤维细胞培养时，其分裂增殖特别慢，细胞存活时间为正常人的1/8～1/3。培养的成纤维细胞酶活性也可见有各种异常。6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G-6PD)及次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖基酶(HGPRT)对热不稳定的成分增加，组织因子活性也增加。本病的皮下组织被结缔组织所取代，这表明新合成的结缔组织增多。生化分析显示己糖胺及羟脯氨酸增加，皮下硫酸皮肤素增加。从病人皮肤萎缩病变部位取得成纤维细胞培养发现，其胶原合成亢进。也有人报道尿中透明质酸排泄增加。本病患者的脂肪组织减少，但其脂肪细胞变大，且对胰岛素特异的受体的数量下降。

　　基于本病多有性功能减退和性腺发育不良，故推测可能与垂体功能低下有关。有人发现病人血钙异常升高，皮肤和皮下组织多有钙盐沉着，因而设想本病发病可能与甲状旁腺功能亢进有关。还有人认为和肝脏灭活氢化可的松的功能不佳有关，因而出现可的松过剩和抗蛋白同化作用增强，呈现为生长停滞、组织萎缩和糖尿病。但以上设想均未获得广泛的承认。

　　本病的主要病理改变为：钙化性主动脉粥样硬化，常伴以周围动脉粥样硬化。皮肤和皮下软组织明显萎缩。全身性细长体型和睾丸严重萎缩。恶性肿瘤发生率高。

　　根据Fleischner描述，本病的表皮角化过度，皮肤附属器变性，有不同程度的真皮纤维化和透明变性，管腔狭窄。肾上腺球状带倾向于增宽，全身各组织均可发生纤维化和其他结缔组织改变。 由于肌纤维破坏丧失和纤维化而引起肌肉萎缩，是本病的常有组织学改变。此外，尚有肌纤维肿胀、横纹消失、肌纤维的大小和形状不规则等。

　　主动脉和大血管钙化是本病常见的病理改变，所有病例均有与年龄不成比例的严重动脉粥样硬化，常波及冠状动脉而发生心肌梗死。也可见有动脉中层钙化和透明性变动脉硬化。心血管病变最明显的特征为主动脉或二尖瓣严重钙化。部分病例可发生垂体嫌色细胞瘤，也有的发生垂体嗜碱性腺瘤。

　　在脑组织中可见有因动脉硬化所致的脑皮质萎缩，但无明显脂褐质色素沉着和淀粉样小体。周围神经无异常发现。

　　预防：

　　1.努力降低人群中遗传病发生率，必须采取有效的预防措施，针对个体，采取通常的措施包括婚前检查、遗传咨询、产前检查和遗传病的早期治疗。

　　2.保证男女双方婚后生活幸福、后代健康的重要环节是不要近亲婚配。降低人群遗传病的发生率，降低有害基因的频率，及减少传递机会。

　　诊断应注意本综合征与肌紧张营养不良的区别，后者肌肉萎缩以颞肌最为明显，病人呈“斧头”面容(Hatchet-face)，严重时下颌肌和颈部肌群可严重萎缩，肌紧张反应是二者的最重要鉴别点。还应注意本综合征与硬皮病、指端硬化症及伴掌皮肤硬化的肢端硬化症相鉴别。根据这些疾病有无毛发变白、过早秃发以及有无沃纳综合征的特征性面容与体型，比较容易鉴别。

　　沃纳综合征必须与自然老化仔细鉴别(表1)。另外，还必须与卢斯曼(Rothmund)综合征，伴有神经肌炎的皮肤性白内障(Andogsky综合征)，伴有发育不全的小儿早老症(Hutchinson综合征)，毛发、指甲营养不良伴有外胚层发育不全(Ellis-van Greveld综合征)，肌强直营养不良(Steinert综合征)等，加以区别。

　　1.生物化学检查 多数病人血脂分析示胆固醇、β-脂蛋白和三酯甘油升高。尿肌酐、氨基酸升高。

　　2.免疫学检查 T细胞减少及T细胞免疫功能低下。抗淋巴细胞抗体可为阳性。

　　3.X线检查：脊椎及四肢骨质疏松，在肢体软组织特别是在骨性突起周围，有线状与圆形的钙化阴影。在主动脉、主动脉瓣、二尖瓣和冠状动脉，亦可有广泛的钙化，并有心脏增大与充血性心力衰竭的征象。

　　4.皮损活检化学分析示羟脯氨酸、氨基葡萄糖升高。