胃泌素瘤

　　一、症状

　　胃泌素瘤病人最常见的临床表现是消化性溃疡，见于90%～95%的胃泌素瘤病人，其临床症状常与普通消化性溃疡病人类似，但症状呈持续性和进行性，对治疗的反应较差。胃泌素瘤病人上消化道溃疡的分布与普通消化性溃疡相近，大约75%的胃泌素瘤病人溃疡位于十二指肠第1段，胃溃疡较少见。约有1/2～2/3的胃泌素瘤是恶性的，胃泌素瘤恶性程度最可靠指标是他们的生物学行为，即肿瘤是否有转移，而组织学改变与生物学活性则无明显联系。恶性胃泌素瘤通常为无痛性，生长缓慢。但是，有一小部分胃泌素瘤病人的肿瘤生长迅速且较早发生广泛性转移，可转移到局部淋巴结、肝、脾、骨、纵隔、腹膜表面和皮肤。十二指肠胃泌素瘤通常转移到局部淋巴结，较少转移到肝脏。前瞻性研究表明，淋巴结转移与肝脏转移的胃泌素瘤病人的临床过程存在差异。手术发现仅有局部淋巴结转移而肝脏无转移的病人很少因肿瘤侵袭导致死亡，其存活期常达到或超过25年无肿瘤进展倾向。事实上，淋巴结转移的胃泌素瘤病人和手术未发现肿瘤的病人临床过程相似。相反，有肝转移的病人预期寿命明显缩短，平均约为8年，常因肿瘤渐进性生长而导致肝功能衰竭。

　　有转移的胃泌素瘤病人血清HCG以及α、β亚单位水平常增加。20%的恶性胃泌素瘤病人血清α-HCG水平增加，有广泛转移的胃泌素瘤病人α-HCG水平显著增加，而良性胃泌素瘤病人血清α-HCG水平无增高。

　　胃泌素瘤病人溃疡常单发但也可多发。与普通消化性溃疡相比，胃泌素瘤溃疡可位于十二指肠的第2、3或第4部，甚至见于空肠。一组回顾性调查显示，14%的溃疡位于十二指肠第1部远端，11%位于空肠。胃泌素瘤病人溃疡常中等大或较小(直径小于10mm)，但少数溃疡较大，直径超过20mm。手术后易于发生吻合口近端或远端溃疡，且常伴发严重并发症如出血和(或)穿孔。胃泌素瘤病人可发生反流性食管炎、食管溃疡和食管狭窄。由胃泌素瘤病人引起的消化性反流疾病较多见且严重。

　　1/3以上的胃泌素瘤病人出现腹泻，且可先于消化性溃疡症状8年之久。大约有7%的胃泌素瘤病人发生腹泻而无溃疡病。腹泻主要是由于上消化道中大量的盐酸引起。通过抽吸胃中胃液可减少或消除腹泻。循环中的胃泌素可能直接影响小肠黏膜的分泌和吸收，尤其是血管中过高的胃泌素可增加肠道分泌K 及减少空肠对水、钠的吸收，这些都可导致腹泻。普通十二指肠溃疡病人血清胃泌素及胃酸分泌率皆正常，他们通常不发生腹泻。这也是该理论的支持依据。

　　少数胃泌素瘤病人出现脂肪泻。引起脂肪泻的机制与下列因素有关：

　　1.脂肪酶极易被上段小肠的大量盐酸酸化，发生不可逆变性而失活。脂肪酶灭活后不能将三酰甘油水解成甘油二酯、单酸甘油酯和脂肪酸，造成脂肪吸收障碍。

　　2.小肠内的低pH使得某些初级胆酸不能溶解，脂质微团形成减少，而后者是脂肪酸和单酸甘油酯吸收所必需的。

　　胃泌素瘤病人可能有维生素B12吸收不良，这与内因子无关，虽然胃分泌内因子的功能正常，但小肠内低pH却影响了内因子促进远端空肠吸收维生素B12的功能，当肠腔pH调整到7时，此功能则重新恢复。

　　二、诊断标准

　　胃泌素瘤尤其原发性胃泌素瘤的临床表现与普通溃疡难以区分，但有一些临床情况却可以高度提示胃泌素瘤的诊断：十二指肠第一段远端的溃疡;上消化道多发性溃疡;通常的溃疡治疗无效;溃疡手术后迅速复发;患者有消化性溃疡并腹泻或难以解释原因的腹泻;患者有典型的消化性溃疡家族史;患者有甲状旁腺或垂体肿瘤的病史或相关家族史;消化性溃疡患者合并泌尿系统结石;无服用非类固醇抗炎药病史的幽门螺旋杆菌阴性的消化性溃疡;伴高胃酸分泌或高促胃泌素血症或两者具备。

　　一、病因

　　胃泌素瘤的病因不明，可能来源于胰腺的α1细胞。

　　二、发病机制

　 　1.胃泌素

胃泌素瘤和胃窦黏膜中具有生物活性的胃泌素主要为17肽胃泌素(G17)，而胃泌素瘤病人血中的胃泌素则具有含34个氨基酸的较大构型(G34)，健康人和一般消化性溃疡病人血循环中的胃泌素亦为此种类型。胃泌素瘤病人和正常人血清中存在着含硫(胃泌素Ⅱ)和无硫(胃泌素Ⅰ)两种构型，本病患者血清中含硫胃泌素(占59%)比普通十二指肠溃疡和胃溃疡病人及正常人(占37%)高。有证据表明，利用多肽区域特异性胃泌素抗体检测发现，转移性胃泌素瘤病人血清中G17胃泌素氨基末端与羧基末端免疫活性之比较正常人及非转移性胃泌素瘤患者高。除了G17和G34，胃泌素瘤病人血清和胃泌素瘤中还有其他分子量较小和较大的胃泌素，包括胃泌素组分1，是一种比G34稍大的构型，另外2种是分子较小的片段，即G17氨基末端的1～13片段和羧基末端14肽酰胺(微胃泌素)，前者无生物活性，而后者具有G17一样的免疫原性和生物活性。胃泌素瘤病人血浆和胃泌素瘤组织中还可发现高浓度的未经剪接的前胃泌素和其他的胃泌素前体。此外，胃泌素瘤病人血浆和胃泌素瘤组织中还可存在大量的甘氨酸延伸型无生物活性的胃泌素和前胃泌素，它们组成某些胃泌素瘤病人主要组织和血液循环中免疫原性胃泌素。

　　胃泌素瘤病人胃壁细胞总数显著增加，估计至少是正常人的3.6倍，为普通十二指肠溃疡病人的2.3倍。高胃泌素血症对壁细胞营养作用促使壁细胞总数增加，进而增强了胃分泌盐酸的能力。胃泌素瘤病人胃壁嗜铬细胞增生和嗜铬细胞构成的小的多中心非侵袭性胃类癌，可能代表了血循环高水平胃泌素对这类细胞的直接营养效应。

　　2.胃泌素瘤的定位

胃泌素瘤病人胃泌素瘤最常见的部位在胰腺。与早期认识不同，胰腺胃泌素瘤最常见于胰头而非胰尾。胃泌素瘤也可见于脾门、胃或肝脏。在某些罕见病例，胃泌素瘤可位于胰腺周围和肠系膜淋巴结。胃泌素瘤通常较小，但变异很大，直径大小在0.1～20cm之间，至少有一半病例胃泌素瘤是多发的。

　　最近的研究表明2/3的胃泌素瘤病人有胰腺外胃泌素瘤。胰外胃泌素瘤最常见于十二指肠壁。越来越多证据表明胃泌素瘤好发于十二指肠，至少和位于胰腺一样常见。十二指肠壁胃泌素瘤通常位于十二指肠的第1段或第2段，主要位于黏膜下，内镜检查或手术探查时易于遗漏。大约50%的十二指肠胃泌素瘤是单发的，直径可达15mm或小至1mm。若胃泌素瘤只见于淋巴结组织，则难以确定该处肿瘤是原发还是转移来的。然而，有证据表明，那些孤立的淋巴结胃泌素瘤和手术未发现的隐性胃泌素瘤，常为十二指肠壁胃泌素瘤的转移灶。

　　胃泌素瘤可在手术时直接发现，但大多数难以定位或根本无法定位。根据研究资料，大约90%的胃泌素瘤位于称为胃泌素三角的解剖学三角，即上端位于胆囊和胆总管的连接处，下端位于十二指肠第2和第3部连接处，中间为胰腺颈和体的连接处。胃泌素瘤偶可位于卵巢，亦可导致胃泌素瘤。

　　3.多发性Ⅰ型内分泌肿瘤

许多研究估计20%～60%的胃泌素瘤病人有多发性Ⅰ型内分泌肿瘤(mutiple endocrine neoplasia typeⅠ，MEN-Ⅰ)，包括甲状旁腺、胰岛和垂体腺体增生或肿瘤形成，多发性Ⅰ型内分泌肿瘤为高外显率的常染色体基因异常，该基因位于11号染色体。可能所有多发性Ⅰ型内分泌肿瘤的病人都累及3个器官(甲状旁腺、胰岛和垂体)，但并非总有激素过多的临床表现。多发性Ⅰ型内分泌肿瘤的病人中90%～100%存在甲状旁腺功能亢进，通常由甲状旁腺增生所致。几乎所有的多发性Ⅰ型内分泌肿瘤病人都存在垂体腺瘤，通常为催乳素细胞瘤，但只有30%病人产生症状。多发性Ⅰ型内分泌肿瘤病人垂体肿瘤通常是孤立的。大约50%～80%的多发性Ⅰ型内分泌肿瘤病人临床表现为胰岛细胞肿瘤，而且这些胰岛细胞肿瘤几乎总是多发性或多灶性，可位于胰腺或其他部位。多发性Ⅰ型内分泌肿瘤的胰腺肿瘤常包含分泌高血糖素、胰多肽、胰岛素或生长抑素的细胞。随着年龄增长，有甲状旁腺功能亢进的多发性Ⅰ型内分泌肿瘤病人通常发展为胃泌素瘤。

　　4.多发性Ⅰ型内分泌肿瘤中的胃泌素瘤

超过60%的多发性Ⅰ型内分泌肿瘤患者有胃泌素瘤或血清胃泌素浓度的升高，其甲旁亢的临床证据常在胃泌素瘤临床表现出现后才证实，合并多发性Ⅰ型内分泌肿瘤的胃泌素瘤常具有胰腺外、多发和多中心的组织学特点。近半数伴多发性Ⅰ型内分泌肿瘤的胃泌素瘤为恶性，这与散发性胃泌素瘤相同。几乎全部多发性Ⅰ型内分泌肿瘤都合并胰腺多发性肿瘤，且多数不是胃泌素瘤，少数多发性Ⅰ型内分泌肿瘤相关性胃泌素瘤患者报告有胃体部进展性嗜铬细胞类癌，而散发性胃泌素瘤患者则罕见报道。嗜铬细胞类癌是多发性Ⅰ型内分泌肿瘤的肿瘤表现还是高胃泌素对嗜铬细胞增生的营养作用，目前尚未明确。

胃泌素瘤预防

胃病，是一种常见疾病，它包括各种胃炎，如浅表性胃炎、萎缩性胃炎、溃疡病，以及胃部的良、恶性肿瘤。临床经验证明，胃病是可以预防的，这就是要在生活中注意十戒。

　　一戒长期精神紧张

　　长期精神紧张会通过大脑皮层影响植物神经系统，使胃粘膜血管收缩，胃功能紊乱，胃酸和胃蛋白酶分泌过多，导致胃炎和溃疡发生。临床所见长期紧张焦虑和精神抑郁者，胃溃疡和十二指肠溃疡的发病率明显增高。

　　二戒过度劳累

　　无论从事体力劳动还是脑力劳动，都不能过度劳累，否则就会引起消化器官供血不足，胃粘膜分泌失调，从而导致种种胃病发生。

　　三戒饮食饥饱不均

　　饥饱不均对胃有很大的伤害，饥饿时胃中空空，胃粘膜分泌的胃酸和胃蛋白酶很容易伤害胃壁，导致急、慢性胃炎或溃疡发生。暴饮暴食会使胃壁过度扩张，食物在胃中停留时间过长，这也容易造成急、慢性胃炎或溃疡，甚至发生急性胃扩张、胃穿孔。

　　四戒酗酒无度

　　酒精会使胃粘膜发生充血水肿、甚至糜烂出血而形成溃疡。长期饮酒还损害肝脏，会引起酒精性肝硬化，胰腺炎的发生也与酗酒有关，这些损害反过来又会加重对胃的伤害。

　　五戒嗜烟成癖

　　吸烟会引起胃粘膜血管收缩，使胃粘膜中的前列腺素合成减少，前列腺素是一种胃粘膜保护因子，它的减少会使胃粘膜受到伤害。吸烟又会刺激胃酸和胃蛋白酶的分泌，所以嗜烟成癖是引起各种胃病的重要诱因。

　　六戒浓茶咖啡

　　浓茶和咖啡都是中枢兴奋剂，能通过神经反射以及直接的影响，使胃粘膜发生充血、分泌功能失调、粘膜屏障破坏，促成发生溃疡病。另外，对胃刺激性强的食物要注意适量食用。

　　七戒进食狼吞虎咽

　　细嚼慢咽有利于食物的消化，进食时狼吞虎咽，食物未经充分咀嚼，势必增加胃的负担。研究还发现，细嚼慢咽时唾液分泌增多，在保护胃粘膜的作用，可避免不良刺激物对胃粘膜的损害。

　　八戒睡前进食

　　睡前进食不仅影响睡眠，而且会刺激胃酸分泌，容易诱发溃疡。

　　九戒不讲卫生

　　现已查明，幽门螺杆菌感染是导致胃炎、溃疡和胃癌发病的元凶，它可以通过餐具、牙具、接吻等相互传染。因此，讲究卫生，不用他人餐具、牙具，可以预防幽门螺杆菌感染，从而可以预防各种胃病。

　　十戒监用药物

　　不少药物久服都会损伤胃粘膜，导致糜烂性胃炎和出血性胃炎以及胃溃疡发生。其中，常用的能损伤胃粘膜的药物有三类：一类是解热镇痛药如阿司匹林、保泰松、消炎痛等;一类是激素类药如强的松、地塞米松;还有一类是抗菌药如红霉素等。注意应用这类药物时，要严格遵医嘱慎而用之，以避免对胃造成损伤。

　胃泌素瘤鉴别

　 　1.消化性溃疡

消化性溃疡以单个溃疡或胃、十二指肠均有一个溃疡(复合性溃疡)多见，胃或十二指肠多发性溃疡相对少见。如出现下列情况应高度怀疑胃泌素瘤： (1)十二指肠壶腹后溃疡。

　　(2)消化性溃疡经常规剂量的抗分泌药治疗和正规疗程治疗后仍无效。

　　(3)溃疡手术治疗后溃疡迅速复发。

　　(4)不能解释的腹泻。

　　(5)有甲状旁腺或垂体肿瘤个人史或家族史。

　　(6)显著的高胃酸分泌和高胃泌素血症。

　　2.胃癌

本病和胃泌素瘤相似之处是内科治疗效果差以及腹腔内转移，但胃癌很少合并十二指肠溃疡，也无高胃酸和高胃泌素分泌特征，胃镜活检病理组织学检查有鉴别诊断价值。

　　一、实验室检查

　 　1.胃酸分泌测定

大多数(79%)胃泌素瘤患者基础胃酸分泌率>15mmol/h，并可高达150mmol/h。有人认为比较基础胃酸分泌量和最大刺激后胃酸分泌量对诊断胃泌素瘤有用，但普通溃疡患者甚至一些正常人有时也会有高泌酸率，而1/2～2/3的胃泌素瘤病人的基础泌酸量也低于最大泌酸量的60%，因此其价值仍可疑。目前不少医疗机构已不再使用这一技术，一些其他的诊断手段已基本取代了这项试验。

　　2.胃泌素测定

诊断胃泌素瘤的最灵敏和具有特异性的检测方法是测定血清胃泌素浓度。在普通溃疡和正常人中，平均空腹血清胃泌素水平为50～60pg/ml(或更少)，高限为100～150pg/ml，胃泌素瘤患者空腹血清胃泌素水平常>150pg/ml，平均水平接近1000pg/ml，有时可高至45万pg/ml。临床上有消化性溃疡症状和高胃酸分泌的患者，空腹血清胃泌素浓度明显增高时(>1000pg/ml)，胃泌素瘤的诊断即可成立。有报道胃泌素瘤患者空腹血清胃泌素水平>1500pg/ml时应高度怀疑其是转移性胃泌素瘤。

　　若过去或现在有高胃泌素血症或泌尿系结石病史、不明原因的腹泻、多发性溃疡或发生在十二指肠远端或空肠溃疡的患者疑诊胃泌素瘤时，应检测其血清胃泌素水平;对同时合并有内分泌疾病家族史，尤其是多发性Ⅰ型内分泌肿瘤综合征、手术后复发溃疡、经药物治疗溃疡症状不能改善的患者也应作此项检测。

　　应引起重视的是一些导致胃酸分泌减少的疾病也可引起血清胃泌素增加，如恶性贫血。恶性贫血患者与胃泌素瘤患者血清胃泌素相当，但恶性贫血患者胃内容物pH值即使在最大刺激下也不会小于6。在恶性贫血患者中灌注0.1mmol/L盐酸可降低其血清胃泌素水平至大致正常，这有助于与胃泌素瘤鉴别。

　　二、影像学检查

　 　1.X线钡餐检查

放射影像异常对诊断胃泌素瘤有一定价值，胃皱襞常明显突起且胃内含有大量液体，但类似的大胃皱襞亦见于巨大肥厚性胃炎病人、胃淋巴瘤或其他浸润性疾病。胃泌素瘤其他的X线征象包括：整个十二指肠和部分空肠的黏膜皱襞变厚增宽，十二指肠扩张，小肠襻彼此分开，小肠腔内存在大量液体，造成钡剂不规则絮状沉淀。上消化道钡餐检查一般不能显示胰腺胃泌素瘤，但常可发现突出于十二指肠壁的肿瘤。

　　2.激发试验

几个胃泌素激发试验已经用于诊断胃泌素瘤，这些试验对血清胃泌素增高不明显的病人价值最大。如病人临床表现高度可疑胃泌素瘤而血清胃泌素浓度为临界值或轻度增加(150～1000pg/L)，则刺激试验是确立或排除诊断所必需的。主要的刺激试验分别是：促胰液素激发试验;钙剂激发试验;标准餐刺激试验。每种试验均需多次测定血清胃泌素浓度。

　　(1)促胰液素激发试验：

是判断胃泌素瘤病人最有价值的刺激试验。正常人或普通十二指肠溃疡病人，静脉注射促胰液素后血清胃泌素水平可轻度减少、不变或轻度增高。相反，胃泌素瘤病人，静脉注射促胰液素则常诱发血清胃泌素浓度极度增加。目前采用纯猪促胰液素2U/kg于30min内静脉注射，血清标本采用放射免疫分析法测量，胃泌素瘤病人静脉注射促胰液素后血清胃泌素浓度至少迅速(2～10min内)增加200pg/L，然后逐渐恢复到注射前水平。静脉注射促胰液素后，超过95%的胃泌素瘤出现阳性反应，本试验的假阳性罕见。

　　(2)钙剂激发试验：

在钙剂激发试验中，注射钙剂前30min抽血测定血样中放射免疫标记的胃泌素，实验开始后每隔30min测定血样中放射免疫标记的胃泌素，共测9次。80%的胃泌素瘤病人在输注钙剂后表现胃泌素释放增多，且多数胃泌素瘤患者浓度增加显著(增加量>400pg/L)，而正常人或普通溃疡者则只有少许增高，最高胃泌素浓度通常在注射初始就达到。钙剂激发试验的敏感度和特异性较促胰液素激发试验差。若胃泌素瘤病人对促胰液素激发试验无阳性反应，一般也不会对钙剂激发试验发生反应。

　　(3)标准餐刺激试验：

标准餐包括1片面包、200ml牛奶、1个煮蛋、50g奶酪(包括20g脂肪，30g蛋白质，25g糖类)，摄食前15min、0min以及摄食后每隔1min分别抽血测定胃泌素值直至摄食后90min。

　　胃泌素瘤病人血清胃泌素的特征包括空腹高胃泌素血症(超过150pg/L)，静脉注射促胰液素后迅速而显著的血清胃泌素增高(增高超过200pg/L)，钙剂输注后血清胃泌素的显著增加(增加超过400pg/L)。对空腹血清胃泌素水平解释中最常见的错误是一发现高胃泌素血症后就作出胃泌素瘤的诊断。应该注意胃酸缺乏或胃酸过少比胃泌素瘤更常引起高胃泌素血症。一旦存在空腹高胃泌素血症，应确定是胃酸高分泌还是胃酸缺乏或胃酸过少所致。上述检查应在开始任何激发试验(如促胰液素激发实验)之前完成。如果高胃泌素血症系由胃酸缺乏或胃酸过少引起，则没有必要作胃泌素瘤的进一步检查。现将3种疾病胃泌素激发试验列于表1。

　　3.肿瘤定位

在胃泌素瘤诊断确定后，必须对胃泌素瘤进行定位。然而确定胃泌素瘤的位置常很困难。甚至无法定位。大约有40%～45%的病人有确切的临床和实验室证据，但手术时却没能找到肿瘤。生长抑素受体闪烁扫描比其他的影像方法具有更高的灵敏度，通常是首选的办法，虽然CT对于原发肿瘤灵敏度较低，但因容易实施而被广泛应用，而且还可用于检测腹部转移灶。

　　如果有明显的肝脏转移灶，可行外科手术或经皮活检。骨转移灶仅发生在那些有肝转移灶的患者，通过生长抑素受体闪烁扫描法能得到准确检测。如果没有发现肿瘤或转移灶，但临床上仍高度可疑，超声内镜或双螺旋CT扫描都可采用。

　　如果这些方法还不能定位肿瘤，病人可进行血管造影术。近年研究认为，选择性动脉造影可探查到大约1/3有临床和生化证据的胃泌素瘤(约60%可被手术发现)。但动脉造影不能区分胰腺内肿瘤与其邻近的十二指肠壁内肿瘤。选择性腹腔和肝动脉血管造影是识别和判断胃泌素瘤肝内转移的最好的手段。CT扫描可显示约30%的胃泌素瘤。超声检查敏感性较低，阳性率只有15%。据报道，联合应用选择性动脉造影和CT能发现44%的胃泌素瘤病人的胃泌素瘤和80%的后来在手术中被定位的胃泌素瘤。但是，内脏动脉造影和CT都不能确诊直径小于1.5cm的肿瘤。MRI检查胃泌素瘤的阳性率也不高，其价值大约与腹部超声相当。MRI诊断肝内转移性胃泌素瘤的阳性率不及选择性动脉造影和CT，而且对直径小于1cm的肿瘤不能检出，大于3cm的肿瘤显示率也只有30%。最近研究认为，新型磁共振成像技术在胃泌素瘤定位中有较大的价值。上消化道内镜检查可发现位于近端十二指肠壁的胃泌素瘤。联合上述几种检查技术比用单一方法更为有效。

　　经门静脉采样检测门静脉及其属支的胃泌素浓度梯度已用于胃泌素瘤定位，但技术难度较大。有些学者认为此项检查的阳性率与CT近似，而另一些学者报道，当所有影像检查为阴性时，它可发现大约63%的病灶。最近，有报道利用选择性胃十二指肠、脾、肠系膜上动脉注射促胰液素定位胃泌素瘤，从而根据器官在注射后的动脉血管胃泌素分布不同而获胃泌素瘤定位。选择性促胰液素动脉注射试验可用于那些CT、超声和选择性动脉造影都不能发现的胃泌素瘤的定位。