老年人糖尿病肾病

　　 一、症状

　　DN临床表现变化极大，早期甚至毫无临床症状，晚期可出现终末期肾病的严重代谢紊乱和全身多系统受累。其临床表现主要取决于患者所处的DN病分期及肾功能减退的程度。

　　1.目前将DN分为5期

　　Ⅰ期：

以肾小球高滤过和肾脏轻度增大为特征。表现为GFR升高，肾小球毛细血管襻血浆流量增加和毛细血管内压增高等血流动力学变化。GFR升高25%～40%，可达150ml/min，肾脏体积增加25%左右，但无明显的组织病理学上的改变，亦无任何临床症状。目前一般的临床诊断方法无法发现，为糖尿病初期。

　　Ⅱ期：

休息无尿蛋白排量增多。运动激发后，可出现尿蛋白排量增高。该期肾小球开始出现结构性损害，但系可逆性。在此期GFR可能更高，可超过150ml/min，部分患者血压开始从原有基础升高。在此期如能进行早期干预治疗，肾小球结构和功能可恢复正常。

　　Ⅲ期：

表现为持续性尿白蛋白排量(UAE)增高(20～200µg/min)，为高度选择性蛋白尿，称为早期肾病，也即通常所指的早期DN。在该期GFR逐渐恢复至大致正常水平，血压可略增高，但未达高血压水平。 早期DN中GFR与血浆流量的增加与血糖控制状态有一定关系，血糖控制后两者可下降。有人发现给予高蛋白饮食，GFR可增高，但限制蛋白质饮食后，GFR可降低。

　　Ⅳ期：

即临床肾病期。在尿微量白蛋白等早期诊断指标应用前，临床上诊断的DN多为此期。该期特点为出现进行性增加的临床非选择性蛋白尿，GFR逐步下降。组织病理学改变逐步发展为肾小球硬化。

　　患者持续性或经常出现明显蛋白尿，从UAE超过200µg/min(或300µg/24h)至大量蛋白尿的肾病综合征表现，临床表现变化幅度大。此期内除早期蛋白尿可能有些选择性以外，主要为非选择性蛋白尿。糖尿病患者从糖尿病发病到出现蛋白尿，尿蛋白增加5～20倍以上。

　　DN的蛋白尿常与其他糖尿病慢性并发症如视网膜病变、大血管病变等并存，尤其蛋白尿(即使是持续性微量白蛋白尿)是冠心病、视网膜病变的风险因子，有预测意义。在进展性糖尿病肾病中，视网膜病变往往严重，与蛋白尿程度呈平行关系。但有视网膜病变甚至因视网膜病变而失明的患者可以无蛋白尿。有人认为没有视网膜病变时不可能存在糖尿病性肾病，如果肾功能衰竭患者经过散瞳仔细检查未发现糖尿病性视网膜病变，则应考虑其他原因。蛋白尿的出现和程度有提示预后意义，蛋白尿超过3g/d，是预后不良的征兆，如出现多量非选择性蛋白尿，预示数年内将进入肾功能衰竭期。

　　临床肾病期的患者常出现水肿，多见于两下肢轻度水肿。少数出现全身高度水肿往往提示有肾病综合征可能。产生水肿的原因并不相同，多数轻度水肿者原因不明，可能与糖尿病性神经病变血管舒缩功能障碍有关，明显水肿往往与长期大量蛋白尿引起血浆白蛋白降低有关。临床肾病后期可伴有肾功能不全、氮质潴留，引起排水障碍加重水肿，此时已是向Ⅴ期(肾功能衰竭期)移行阶段。

　　肾病综合征是DN临床肾病期的一种特殊临床类型，与儿童或成人慢性肾小球肾炎中的微小病变在临床表现为肾病综合征的不一样，糖尿病患者出现肾病综合征表现往往是临床肾病后期，预示肾功能衰竭即将来临。

　　随着尿蛋白的持续排出，多数患者血压逐渐升高，但严重高血压不多见。原有高血压患者可加重，反之，高血压如不积极加以控制，可以进一步加重肾脏损害。故积极有效地控制高血压十分重要。

　　Ⅴ期：

尿毒症期。糖尿病临床蛋白尿期进一步发展，则肾功能逐渐减退，直至进入终末期即尿毒症期。此时，肾糖阈常常明显增高而尿糖增多不明显，肾脏毁损时临床表现变化多样，有多系统累及，各系统病变的严重可以不同。 DN的终末期临床表现与其他肾脏病所致的尿毒症相似，分别描述如下：

　 　2.水代谢障碍

随着DN进展，肾功能进一步毁损，浓缩及稀释功能更见减退，尿比重固定在1.010～1.012，渗透压在280mOsm/kg左右与血浆相似，称为等张尿。患者对水调节能力已明显减退，若胃纳不佳，摄水减少，酸中毒使呼吸幅度增大，呼吸道中丧失水分增多，再伴有腹泻、呕吐等，则易出现失水，肾小球滤过率极度下降，尿量日趋减少，血尿素氮、肌酐迅速上升。

　　3.电解质代谢紊乱

DN所致的尿毒症中电解质紊乱很常见，可以和脱水、水肿一起出现，可以单一亦可数种电解质代谢紊乱同时出现。

　　(1)钠代谢障碍：

尿毒症时血钠浓度多属正常，大多仍能保持摄入与排出的平衡。但若肾小球滤过率<25ml/min时，则调节的敏感度下降，需要较长时间方能使血钠水平趋于正常。此时可出现明显的钠平衡障碍，发生失钠或钠潴留。由于患者水的排泄能力下降较钠排泄障碍出现为早，因此较易出现稀释性低钠血症。患者要出现许多神经系统症状，如表情淡漠、反应迟钝、动作乏力、肌肉痉挛、抽搐等，严重时可出现昏迷。

　　(2)钾代谢障碍：

正常时，人体钾盐除经粪便及汗腺排出少量外，其余几乎全部由肾脏排泄。肾小球滤过液中的钾盐在正常情况下，几乎全部由近曲小管以及髓襻所重吸收，而尿中排出的钾则主要为远曲小管所分泌。若体内钾盐自组织中大量释出(如感染、创伤、消化道出血所致)，则存在肾功能衰竭、肾血流量大幅度下降，由于排泄能力的下降，血钾可明显上升，呈现高钾血症。临床上可出现乏力、肌力减退、腱反射减弱或消失。出现窦性停搏、房屋传导阻滞等心律失常，甚至心跳骤停。 DN以肾小球硬化为特点，肾小球损害为主。终末期以高钾血症多见。部分病例若进食不足，长期使用利尿剂或伴有腹泻时，亦可出现血钾过低。患者可出现倦怠无力、腱反射减弱或消失，伴腹胀、肠鸣音降低，心率增快，但心音钝，并有室性期前收缩或阵发性心动过速，甚至心室扑动或颤动以致产生阿-斯综合征。

　　(3)钙、磷、镁代谢障碍：

血钙在DN尿毒症时大多数均下降，其中以蛋白结合钙的减少较为明显。血磷水平常上升，但由于甲状旁腺素的调节，使血磷浓度仍能维持下常，高磷饮食常使血磷剧增。尿毒症低钙性手足搐搦症发作者并不多，血浆中镁离子浓度和搐搦有关。血镁浓度在慢性肾功能衰竭中变化不大，少数病人偏高。肾脏排泄镁能力较强，但当肾功能严重损害时，镁排出终于受限，产生对中枢神经功能的抑制和神经、肌肉接头传递障碍而致反射减弱，并可有肌力减弱、吞咽困难、嗜睡、房室或心室内传导阻滞，甚至出现呼吸中枢麻痹、昏迷或心脏停搏等症状。

　　4.酸中毒

肾功能衰竭时体内积聚的酸性代谢产物主要为硫酸盐、磷酸盐类。硫酸盐主要自肾小球流出，肾小管很少重吸收，而磷酸盐则同时受肾小球滤过、肾小管重吸收的影响。当肾小球滤过率下降到20%左右时，几乎每个病例均有不同程度酸中毒，临床可表现为呼吸加深、胃纳减退、疲乏无力、心肌收缩无力及血压下降等。由于肾小管对氢离子排泄发生障碍，氢泵(自肾小管细胞内分泌氢离子入管腔)数目减少，氢离子在体内潴留，消耗了大量碱储，同时肾小管细胞生成氨(NH3)的能力下降而导致酸中毒。此时如糖代谢仍严重失控，脂肪代谢障碍，血中酮体水平增高，酸中毒较之其他原因所致的尿毒症酸中毒更重、更复杂。

　　5.蛋白质、糖、脂肪代谢障碍

DN尿毒症时血浆总蛋白值常较正常为低。慢性营养不良、出血、尿中蛋白漏失以及人体内代谢紊乱导致蛋白合成、转化等功能障碍都是原因。尿毒症时有明显糖代谢异常，但一般患者无糖尿病症状。肾功能衰竭时肾脏利用及灭活胰岛素能力下降，病人对胰岛素需要量相对减少，若肾病患者中出现低血糖症状，要警惕是否已进入尿毒症期。尿毒症患者引起高甘油血酯血症的原因不完全明了，似乎是血三酰甘油移除速度缓慢，与心血管并发症发生率有关。在低密度脂蛋白升高的同时常有高密度脂蛋白下降。

　　6.内分泌功能紊乱

DN慢性肾功能衰竭时可以出现各种内分泌激素代谢异常。这些障碍可概括为：①合成或分泌的紊乱：主要为肾素、血管紧张素、泌乳素分泌过多，促甲状腺素、睾丸素等则分泌减少，活性维生素D合成亦明显减少;②激素的生物学作用障碍：以组织对胰岛素、睾丸对黄体激素反应降低较明显;③血浆蛋白结合异常：以甲状腺素结合球蛋白含量下降而致T4含量下降最主要，血睾丸素水平下降可能也与蛋白结合的减少有关;④代谢障碍：许多激素通过肾脏的降解都受影响，因此其半衰期延长，造成在血中蓄积。

　　7.各系统障碍表现

　　(1)消化系统：

食欲不振常最先出现，但程度各人不一。伴恶心，腹中饱闷，口淡无味，口中有特殊的金属味。随病情加重出现呕吐，有时因滴水不进而产生失水。口腔黏膜肿胀溃疡，齿龈肿胀，舌大多干燥并可闻到尿味。胃及肠道溃疡的发生率可高达18%～24%，可产生少量呕血或黑粪。少数病人可有便秘或腹泻。胰腺炎发生率甚高，据报道可达8%～19%。

　　(2)神经精神系统：

神经精神症状在尿毒症中甚为普遍，尿毒症毒素的潴留、水及电解质失衡、酸碱失衡以及药物应用和高血压脑病等多有关系。透析治疗后发生失衡综合征更增加了神经系统症状的复杂性。中枢神经系统病变可有乏力、记忆力减退、注意力不集中、抑郁或时有急躁，少数病例表现兴奋多语、谵妄，亦可有视、听方面各种幻觉。晚期病例有嗜睡、表情淡漠，逐渐进入昏迷。周围神经变在慢性肾功能不全中甚为多见，累及感觉神经及运动神经，大多为对称性多神经炎。患者常有麻木、烧灼、蚁行感等。尿毒症肌病表现为肌无力、肌肉颤动或肌萎缩等。

　　(3)造血系统：

贫血为DN慢性肾功能衰竭最常见症状之一。由于肾单位严重损害，促红细胞生成素产生减少而产生严重的肾性贫血。骨髓受某些毒性产物的抑制，干扰了幼红细胞的增殖、成熟;毒物及代谢紊乱干扰干细胞生长的微环境，使红细胞生成素的作用减弱而导致贫血。由于Na /K -ATPase作用被尿毒症毒素抑制，使红细胞内钠盐增加，影响红细胞脆性而易溶血。出血倾向在尿毒症患者常见，以皮肤黏膜为主，表现为皮下瘀斑、齿龈、结合膜下出血等，消化道出血、咯血、便血、鼻出血时有发生。引起出血原因较复杂，血管壁受代谢障碍和营养不良等影响而致结构脆弱;血小板功能异常、血小板黏附功能降低也是原因之一。

　　(4)心血管系统;

心血管系统病变为DN尿毒症患者死亡的重要原因之一。高血压十分常见，且与肾功能损害的程度有一定关系。尿毒症心肌损害称为尿毒症性心肌症。尿毒症者有心脏损害多见为：心脏肥大、心律失常、心力衰竭、心肌梗死等。尿毒症终末期时可产生纤维素性心包炎。

　　(5)呼吸系统：

DN尿毒症者由于免疫功能降低，易罹患感染，支气管炎、支气管肺炎较多见。也可有尿毒症间质肺炎、胸膜炎。

　　(6)皮肤与黏膜表现：

肤色常弥漫性变深，并伴黑色素沉着。皮肤干燥、粗糙及瘙痒，皮肤易化脓性感染。

　　(7)免疫功能异常：

DN尿毒症者有不同程度的免疫功能障碍，易患多种感染，并发乙型肝炎者甚多。周围血液中淋巴细胞数目减少，血免疫球蛋白浓度也常偏低，中性粒细胞吞噬作用较差，移动、灭菌能力测定亦均下降，胸腺常萎缩。

　　(8)水代谢障碍：

DN肾功能衰竭病人排出多余水分所需时间比正常人为长，随着肾小球滤过率下降，尿浓缩能力下降，出现多尿及排尿节律改变，夜尿多。当出现少尿、水滞留时，水肿加重而发生水中毒及心力衰竭。

　　(9)电解质代谢紊乱：

DN慢性肾功能衰竭晚期易出现稀释性低钠血症，钠平衡调节紊乱。由于调节钾代谢能力减退，可出现低钾血症或高钾血症;钙、磷、镁代谢障碍，常出现低钙高磷或高镁血症。

　　(10)酸中毒：

肾脏为固定酸排泄的主要场所。在DN肾功能衰竭时体内积聚的主要是硫酸盐和磷酸盐类，它们主要自肾小球滤出，肾小管很少重吸收，因此当滤过率下降到20%左右，则几乎每一病例均有不同程度的酸中毒。

　　(11)蛋白质、糖、脂肪代谢障碍：

DN慢性肾功能衰竭时血浆总蛋白值较正常为低，血中各种必需及非必需氨基酸水平亦较正常为低。尿毒症患者血中还原物质如尿酸、肌酐、葡萄糖醛酸大量积聚致使葡萄糖耐量异常。尿毒症患者常有血TG过高，患者血TG移除速度缓慢。

　　 二、诊断

　　糖尿病肾病的诊断应符合下列条件：①较长的糖尿病史(一般至少5年以上才出现应激状态微量白蛋白尿，>10年才出现持续性微量白蛋白尿);②尿中出现微量白蛋白或尿蛋白阳性，并可排除高血压或其他肾脏疾病。因糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变均属糖尿病微血管病变，故可同时合并存在，糖尿病视网膜病变是诊断糖尿病肾病的有力佐证;有研究证实呈现肾病综合征的糖尿病肾病患者绝大多数(>90%)合并视网膜病变。

　　正常人尿蛋白总量<150mg/24h，而肾小球源性尿白蛋白总量<30mg/24h(或20µg/ml)。尿蛋白<300mg/24h(或尿白蛋白<200µg/ml) 情况下用常规方法检测为阴性。应用敏感的放射性免疫法测定尿白蛋白，是诊断早期糖尿病肾病的重要指标。如当尿白蛋白>200µg/ml(或尿蛋白>300mg/24h)，即为显性(临床)糖尿病肾病。

　　方法：1～6个月内收集3次24h尿标本，其中2次20～200µg/min(或30～300µg/24h)，或者3次以上的24h尿测定UAER平均值在上述范围以内可以确定有持续性白蛋白尿。白蛋白尿>0.5g/24h，表明已进入临床肾病期。DN的确切诊断要依赖肾活组织检查发现DN的组织病理改变——肾小球结节性硬化及弥漫性肾小球硬化。

　　一、发病原因

　　现已明确，糖尿病肾病的发生、发展是多种因素缩合作用所致。糖代谢紊乱，肾血流动力学异常，多种活性细胞因子以及遗传因素等在本病的发生中均有重要作用。

　　二、发病机制

　　1.发病机制

　　(1)遗传：

长期以来，人们在注意到血糖长期失控易并发肾脏病变等各种慢性并发症的同时亦发现以下一些事实，提示可能存在着遗传因素的影响。

　　尽管40%～50%的IDDM患者最终可发生明显的临床肾病，但仍有半数以上的患者不管血糖控制如何终身不发生肾病，这种异质性不能用代谢调节的差异来解释，IDDM新病例年发病率在病程20年左右达到最高峰，而病程30年后呈急剧下降态势。

　　DN的发生和发展与病程及代谢控制程度缺乏一致性，部分糖尿病病人尽管长期血糖失控从不会发生肾病，而约5%的糖尿病病人在发病短期尽管血糖控制良好，却发生严重的DN。

　　①ACE基因遗传多态与DN：

已经明确血管紧张素I转换酶(ACE)基因第16内含子上一段287bp插入/缺失(I/D)多态与冠心病发病有关，基因型DD是冠心病心肌梗死的独立风险因子，近年少数研究开始注意ACE基因I/D多态与DN等微血管病变的关系，已经证实ACE基因I/D多态变化可通过影响血管紧张素Ⅱ和血管舒张肽缓激肽而影响系统性和肾内的血管舒缩及血流动力学改变，这可能增加肾灌注压及GFR，从而促使肾病的发生。

　　②红细胞膜Na /Li 逆转运(SLC)活性：

红细胞膜上SLC活性增高是原发性高血压遗传易感性的标志，不少研究报道，DN患者红细胞膜上SLC活性明显高于不伴肾病的糖尿病患者，Carr等报道IDDM患者于出现肾病以前即发现细胞膜SLC活性增高，还发现SLC活性增高者的肾小球滤过率明显升高，而肾病早期表现为肾小球滤过率增高，故红细胞SLC是早期检测NIDDM患者并发肾病的一个有用指标。

　　③N-乙酰转移酶(NAT2)基因：

硫酸肝素蛋白多糖(HS-PG)系肾小球毛细血管基底膜，系膜及血管壁葡萄胺聚糖的主要成分，在维护其结构完整性上起重要作用，NAT2是HS-PG硫酸化的关键酶，NAT2有遗传多态现象，有的对高血糖的反应敏感，活性易受抑制，从而抑制HS-PG的合成，影响肾小球基膜的完整性，易出现蛋白尿，另一些NAT2基因表达的NAT2不易受高血糖等因素的影响，因而不易出现蛋白尿，有报道NAT2基因的点突变可引起乙酰化过程变慢，与IDDM患者的微量白蛋白尿有关联。

　　④醛糖还原酶基因：

高血糖导致多元醇活性通路上的第1个关键酶为醛糖还原酶(AR)，在相同高血糖条件下，伴高AR活性的糖尿病患者对包括DN在内的慢性并发症易感，Hamado等报道糖尿病患者红细胞内AR活性变异很大，短期内发生糖尿病微血管并发症的糖尿病患者红细胞内AR活性明显高于病程>25年却不伴明显糖尿病并发症的患者，AR基因表达水平可部分地影响多元醇产物的生成速率，故推测因AR基因异常而造成AR活性差异可能与DN等微血管病变的发生有一定联系。

　　⑤其他遗传因素：

除以上一些遗传因素或基因以外，学者们尚对其他一些遗传因素进行了探索，Ronningen研究114例病程大于15年的IDDM患者的HLA-DR，-DQ基因和胰岛素基因，并未发现微量白蛋白尿与HLAⅡ类抗原基因区有任何关联，亦未见到与胰岛素基因多态有关，个别研究报道了胶原(collagen)IVla基因HindⅢ酶切多态与NIDDM伴发肾病菌和视网膜并发症有一定关联，Mimura在NIDDM中研究红细胞Na /K -ATPase活力与DN的关系。

　　发现伴微量白蛋白尿组的红细胞Na /K -ATPase显著低于未合并微量白蛋白尿组，近年有人在5例糖尿病伴有肌萎缩，肾病或慢性肾衰患者中发现有线粒体基因5778bp的缺失，并认为这可能是因机体有关组织氧化磷酸化障碍所造成。

　　DN的遗传机制并未最后阐明，学者们从各个角度以及从肾脏病变病理生理过程的各个可能环节进行研究，发现了一些遗传因素，因为糖尿病就其绝大多数而言是多基因，多因子疾病，故其肾脏病变的遗传问题亦可能是多基因，多因素综合影响的结果，寻找出主要的影响基因，发现遗传易感性并加以早期干预才能进一步改善糖尿病的预后。

　　(2)生化代谢紊乱：

　　①多元醇途径：

近20年来大量的研究证明糖代谢的多元醇途径激活是糖尿病慢性并发症的重要发病机制之一，醛糖还原酶(AR)和山梨醇脱氢酶组成多元醇的代谢途径，在此通路中，AR以NADPH作为辅酶，将葡萄糖还原为糖醇-山梨醇，再经山梨醇脱氢酶作用将其氧化。

　　AR是多元醇通路中的主要限速酶，AR广泛存在于多种组织和细胞(如肝脏，视网膜，晶体及肾上腺等)，肾脏多种组织细胞如肾小球基膜，系膜细胞，上皮细胞及足细胞等亦拥有丰富的AR，体内通过NADPH/NADP 比例和周围葡萄糖浓度调节，控制AR活性而影响山梨醇和果糖的产生速度，AR催化反应时需要NADPH提供氢，NADP 对AR活性有抑制作用，高血糖时，NADPH增高>NADP ，AR活性增加，正常情况下，血糖正常时，AR与己糖激酶竞争葡萄糖的代谢，因己糖激酶对葡萄糖的亲和力(Km=0.1mmol/L)远高于AR(Km=70mmol/L)，AR活性抑制，山梨醇生成很少，葡萄糖主要经糖酵解通路代谢，糖尿病高血糖时，己糖激酶趋于饱和，AR活性升高致山梨醇生成增多，糖尿病易损害组织(如晶体，神经，视网膜和肾脏等)的一个共同特点就是其细胞内葡萄糖水平不受胰岛素调控，在高血糖时，这些组织细胞内葡萄糖浓度与血糖水平相平行，高血糖致AR活性增高，多元醇代谢通路活化。

　　多元醇通路活化通过多种机制加速糖尿病慢性并发症的发生：①组织细胞内山梨醇浓度增加，山梨醇是一极性很强的化合物，不能自由进出细胞，于是造成它在细胞内堆积，一方面造成细胞渗透性水肿，另一方面破坏细胞结构和功能的完整性，肌醇摄取减少，丢失增加，从而影响磷脂酰肌醇的代谢，肌醇二磷酸转变成三磷酸肌醇不足，致Na /K -ATPase活性下降，进一步加重细胞代谢和功能的损害，产生病变，②山梨醇途径活化，NADPH消耗增加，体内还原型谷胱甘肽的生成亦需NADPH提供氢，AR与谷胱甘肽还原酶竞争利用NADPH，一旦NADPH不能满足需要，还原型谷胱甘肽生成减少，细胞内氧化还原失平衡，机体抗氧化能力降低，自由基清除减少，损害组织和细胞功能;③细胞内增多的山梨醇在山梨醇脱氢酶作用下进一步还原为果糖，组织蛋白果糖化增加危害其功能，动物实验报道糖尿病动物肾组织ARmRNA表达增加，山梨醇含量明显高于对照组，肌醇减少和Na /K -ATPase活性下降，而AR抑制药可预防和纠正上述变化，有作者应用AR抑制药——Sorbinil治STZ糖尿病大鼠可明显降低尿蛋白排泄，防止或减轻GBM增厚，目前多数学者认为多元醇通路活化在DN的发生发展中起着相当重要的作用，早期应用AR抑制药对糖尿病慢性并发症有一定的防治作用，一旦并发症已经发生，组织细胞常已发生不可逆损害，则效果不佳，国内有学者报道一些中药，如槲皮素及水飞蓟宾等亦可抑制AR。

　　②蛋白质非酶糖化：

葡萄糖分子和蛋白质的非酶促糖化反应已被人们普遍认识，它在糖尿病多种慢性并发症的病因学方面起相当重要的作用，蛋白质非酶促糖化系糖类(主要为葡萄糖，其他尚有果糖，半乳糖及丙糖等)，醛基与各种蛋白质N端游离氨基酸或赖氨酸残基的ε-氨基团间的亲核添加聚合过程，亦称添加反应或Maillard反应，葡萄糖分子先与蛋白质氨基酸形成不稳定的糖化产物(Schiff反应)，其形成速率(K1)=离解速率(K-1)，几小时就可达到平衡，在早期，蛋白质非酶促糖化量随血糖升高及蛋白质和葡萄糖接触时间的延长而增加，血糖恢复正常时可逆转，但在持续高血糖情况下，早期糖化产物进一步经过缓慢的化学结构重排(一般数周)，形成一种比较稳定的糖-蛋白质产物，即Amadori产物(酮胺化合物)，Amadori产物也是可逆平衡的，一般经过4周达平衡，所形成的Amadori产物大部分再经过脱水和分子重排，形成复杂和生理转损率低的大分子糖化终末产物(advanced glycation and products AGEs)而堆积在半衰期长的蛋白质(如胶原蛋白，晶体蛋白及弹性蛋白等)及血管壁上，并随着时间的延长而累积，此时即使有效地纠正高血糖，被糖化的蛋白质亦不能恢复正常。

　　（3）蛋白质非酶促糖化导致蛋白质理化性质

功能及结构改变，通过多种途径促进糖尿病慢性并发症发生。

　　①蛋白质调节功能改变：如血红蛋白糖化后，致其与2，3-二磷酸甘油结合力下降，氧离曲线左移，组织缺氧，微血管扩张;抗凝血酶Ⅲ糖化后，其抗凝作用降低，致血液呈高凝状态，AR糖化后，其活性增加，参与多元醇途径的活化;低密度脂蛋白(LDL)糖化后，与其受体的亲和力下降，LDL清除减少，致血浆中LDL浓度升高，渗入血管壁，经巨噬细胞清道夫途径清除增加，形成泡沫细胞，促进血管并发症发生。

　　②血管外半衰期长的不可溶性基质蛋白(如血管基质，肾小球基膜，神经髓鞘，晶体蛋白及皮肤胶原蛋白等)可通过AGEs相互交联，交联后的蛋白质对蛋白水解酶的降解作用抵抗，清除减少，这可能与血管壁增厚，弹性降低及GBM增厚有关;交联后基膜本身三维结构变形，分子间的交联度明显减少约40%，膜中裂孔增大，通透性增加，蛋白质滤出增加，此外，糖化的蛋白质与基膜中重要的阴离子蛋白聚糖成分硫酸乙酰肝素的亲和力降低，清除增加，一方面损伤基膜的电荷屏障，同时丧失抑制基膜及系膜增生的作用而致基膜及系膜增生，最终血管腔闭塞和系膜区扩张。

　　③糖化后的血管基质蛋白可通过AGEs捕获渗出血管外的可溶性血浆蛋白，如富含胆固醇的LDL捕获增加，致LDL在局部堆积，促进动脉硬化;捕获免疫球蛋白，如IgG和白蛋白等增加可引致毛细血管基膜进行性增厚和血管闭塞。

　　④AGEs与特异性AGEs受体结合，引起细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)释放增加，这些细胞因子进一步刺激附近间皮细胞合成和释放胶原酶及其他细胞外蛋白水解酶，使AGE-蛋白质降解清除，但在长期高血糖状态下，AGEs在基质蛋白质上不断堆积，单核巨噬细胞，肾小球系膜细胞及内皮细胞膜上AGEs特异性受体不断与AGEs结合而释放大量的细胞因子如IL-1和TNF等，在局部引起一系列代谢变化，如IL-1可使成纤维细胞，平滑肌细胞，系膜细胞及内皮细胞增殖，增加肾小球胶原蛋白合成;TNF与胰岛素有协同促生长作用，并增加靶细胞对其他生长因子的反应性和刺激血小板释放血小板衍生的生长因子等，上述细胞因子尚可损伤内皮细胞及促进多阴离子蛋白多糖降解，致血管壁通透性增加。

　　⑤最后蛋白质非酶糖化尚可促进自由基产生增加，参与糖尿病氧化应激，此亦加速慢性并发症发生。

　　蛋白质非酶促糖化通过多种途径促进糖尿病慢性并发症发生发展，因此良好的血糖控制或应用一些化合物阻断非酶促糖化过程则可逆转上述病理过程，最近研究发现氨基胍为一无毒亲核肼类化合物，可竞争性抑制AGEs形成，同时亦进一步证实蛋白质非酶促糖化在DN发生发展中起重要作用。

　　③脂质代谢紊乱：糖尿病患者除主要表现为糖代谢紊乱外，常存在脂质代谢的异常，血胆固醇，TG，LDL及APOB升高，HDL和APOA1水平降低或正常，伴DN时，上述变化更加明显，脂质代谢异常可损害肾脏，促进肾小球硬化发生发展。

　　（四）血脂异常损伤肾脏

促进肾小球硬化的可能机制一般认为如下：

　　①肾小球脂质沉着，渗入肾小球的单核细胞和巨噬细胞吞噬脂质增加，变成泡沫细胞。

　　②肾组织胆固醇及胆固醇酯含量绝对增加。

　　③肾内脂肪酸结构改变(必需脂肪酸相对缺乏)，致肾内缩血管活性物质释放增加，升高肾小球毛细血管内压。

　　④高脂血症增加血浆黏度和红细胞刚性，改变肾小球血液流变学。

　　⑤最近有关富含胆固醇LDL，尤其是氧化修饰(Ox-LDL)和糖化LDL，在肾小球硬化中的作用受到很大重视，经氧化和糖化修饰的LDL，其代谢途径发生改变，它似与APOB/APOE受体结合能降低，血浆中LDL清除降解随之减少，致LDL血浓度升高，结果经单核细胞和巨噬细胞等清道夫途径清除增加，实验报道肾小球系膜细胞有LDL，Ox-LDL及糖化LDL受体表达，而且系膜细胞对Ox-LDL及糖化LDL的摄取强于LDL，LDL不仅刺激系膜细胞增殖，同时刺激系膜细胞产生胞外基质及单核细胞趋化因子，直接招致单核巨噬细胞浸润，通过清道夫途径吞噬LDL，Ox-LDL及糖化LDL等后变成泡沫细胞，并释放多种细胞因子和生长因子，如血小板衍生的生长因子CPDGF，IL-1及转化生长因子(TGF-β)等，促进系膜细胞进一步增殖和合成基质，参与肾小球硬化，糖尿病患者除LDL增高，常伴有Ox-LDL和糖化LDL水平增加。

　　⑥此外，有报道血糖控制不佳或伴白蛋白尿的IDDM患者，血LP(α)常增高，LP(α)是一大分子糖蛋白，与纤维蛋白溶酶有相似的同源性，能与纤维蛋白溶酶竞争结合纤维蛋白和纤维蛋白原，从而抑制纤溶酶活性，导致凝血和血栓形成，糖尿病患者通过良好的血糖控制可明显改善脂质代谢异常或使其恢复正常。

　　(五)肾小球血流动力学改变：

　　①肾小球血流动力学改变对肾病发生发展的影响：糖尿病患者早期肾小球滤过率(GFR)显著升高，尤其是新诊断的IDDM患者其GFR可较正常人增高25%～40%;在新诊断的NIDDM患者中亦可见相似现象，近年来大量的动物实验证实应用血管紧张素转换酶(ACE)抑制药，降低肾小球内高压，改善肾小球血流动力学可明显防止糖尿病肾小球硬化，有力提示了肾小球血流动力学改变对DN的发生发展具有重要作用，甚至可能是DN的始发因素，现一般认为持续肾小球高滤过，尤其是持续肾小球内高压，主要通过以下两方面对肾小球产生损害作用：①持续肾小球高滤过和肾小球内高压可损害肾小球毛细血管内皮细胞，致滤过膜通透性增加，血浆大分子物质渗出系膜区增加，而且糖尿病时系膜细胞清除大分子物质的能力降低，致系膜区阻塞，另外，大分子物质在系膜区积聚过多可刺激系膜细胞增殖，促进系膜基质产生增加，以致系膜区扩大，加速肾小球硬化，②持续肾小球毛细血管内高压可刺激肾小球滤过膜上皮细胞胶原蛋白合成增加，致GBM增厚，同时亦刺激系膜区系膜细胞基质产生增加，最终促进肾小球硬化，肾小球功能丧失，残存肾小球代偿性高滤过，形成恶性循环，最后发生肾功能衰竭。

老年人糖尿病肾病预防

　　一级预防：患者一经诊断为糖尿病或发现糖耐量减低(IGT)，就应积极治疗，纠正体内IGT状态。预防糖尿病的发生和微量白蛋白尿的出现。

　　二级预防：糖尿病病人定期作尿白蛋白、肾功能(肌酐清除率)、血糖和糖化血红蛋白、血压、眼底检标查，特别是尿白蛋白检查，有利于尽早在糖尿病肾病的早期得以诊断。DN早期出现的微量白蛋白尿经积极治疗后部分患者是可以逆转的。该阶段的治疗干预可以减少和延缓大量蛋白尿的发生。早期积极控制血糖，可使肾脏肥大恢复和升高的GFR降至正常;对于糖尿病肾病Ⅲ期(微量白蛋白尿期)强化胰岛素治疗、严格控制高血压和血管紧张素转换酶抑制药，可延缓肾脏病变的进展，减少尿白蛋白。

　　三级预防：进入临床糖尿病肾病期为肾脏不可逆的标志。但控制糖代谢有利于减少糖尿病的合并症(如心血管、神经、视网膜病变和感染)，可能在某种程度对减缓慢肾脏病变发展进度及提高生活质量有益。

老年人糖尿病肾病鉴别

　　糖尿病是常见病，发病率为1%～2%。糖尿病病人有时可合并存在与糖尿病无关的肾小球疾病或其他肾脏疾病，有研究报道糖尿病肾病替代治疗病人中20%为与糖尿病肾病无关的肾小球疾病。凡有以下线索者必须认真鉴别：①糖尿病病史<10年，呈现大量蛋白尿或肾病综合征;②无糖尿病视网膜病变;③尿镜检有大量红细胞，特别是红细胞管型;④B超示双肾大小不对称，肾脏外形不规则或缩小。对有上述情况应仔细鉴别，必要时应作肾活检协助明确诊断。

　　1.糖尿病除合并肾脏病变外尚易伴发高血压、动脉粥样硬化等疾患以及合并酮症酸中毒、急性感染等，产生肾脏损害或引起肾脏暂时性功能性改变而造成程度不等的蛋白尿和细胞尿。一些与糖尿病无关的疾病，如红斑狼疮、急慢性肾炎亦可与糖尿病同时并存而造成DN的诊断困难。

　　2.青少年与儿童糖尿病病人出现蛋白尿主要应与急性和慢性肾炎鉴别。急性肾小球肾炎多有典型病史，除蛋白尿以外可有颜面或全身水肿。如糖尿病病人在病情稳定、血糖控制良好的情况下突然出现水肿、大量蛋白尿、伴或不伴肾功能恶化，要考虑伴发急性肾炎可能。

　　3.老年糖尿病有高血压、肾动脉硬化及心力衰竭时，也可有蛋白尿甚至出现类似于肾病综合征表现，但此时眼底检查主要为高血压及动脉硬化视网膜病变，而DN至临床蛋白尿期部分可合并糖尿病性视网膜病变，可资区别。有人认为如果肾功能衰竭患者经散瞳仔细检查未发现糖尿病性视网膜病变，则应考虑其他原因。

　　4.糖尿病酮症酸中毒及糖尿病伴心力衰竭时，可出现一过性蛋白尿。代谢紊乱或心力衰竭纠正后尿蛋白消失。泌尿系统感染往往以尿中出现红细胞、白细胞为主，并伴有尿路刺激症状，感染急性发作控制后少量蛋白尿可减少或消失。糖尿病病人伴发其他疾病时亦可出现肾脏损害，如妊娠中毒症、系统性红斑狼疮及其他自身免疫病，除蛋白尿以外多有原发疾病的临床表现。

　　5.肾脏穿刺活组织检查可以作DN特异性诊断依据，但这只能在特殊情况下作鉴别诊断用。

老年人糖尿病肾病检查

　　1.微量白蛋白尿(UAER)

老年人UAER变异较大，老年男性(11.4±2.6)µg/min，女性(8.2±2.2)µg/min。其他情况如糖尿病失控、酮症酸中毒、尿路感染、肾炎、高血压等亦可引起一过性或持续微量白蛋白尿，故应排除这些情况。约80%微量白蛋白尿的IDDM患者和20%的NIDDM患者10年内进展为临床期肾病，此外，该指标敏感性约78%，特异性约98%，故持续性微量白蛋白尿是临床肾病尤其IDDM临床肾病很好的预测指标。DN的微量白蛋白尿期尚存在可逆性，在此阶段如能干预治疗，去除不利因素，则肾病变有可能逆转和恢复，故近年大量研究集中该期及该期以前的检出和确定。WHO建议病程超过5年的IDDM和所有NIDDM患者均应每年测1次UAER。如UAER升高，6个月内应连续测3次UAER，确定是否为早期DN。微量白蛋白尿的产生是由于肾小球基膜上负电荷发生改变，加之肾小球、毛细血管内已经存在着的高滤过状态促使有高度选择性的小分子白蛋白尿。 测定白蛋白尿最好留取24h尿样。因为1天中白蛋白排出并非持续和均匀，且最好间隔一段时间后重复，以除外某些因素，如尿路感染等的影响。但门诊患者留取24h尿多不便，经过比较发现尽管过夜12h尿确定早期DN的敏感性略低，但基本上可取代24h尿作UAER测定用于糖尿病受累的诊断分期，晨尿白蛋白浓度测定可首先用于DN的常规筛选检查，对>30µg/L者可进一步做过夜12h或24h UAER测定。

　　2.微量转铁蛋白尿

1988年由BeRNArd等提出微量转铁蛋白尿亦可作为DN的早期诊断指标，有的研究提示转铁蛋白(TRF)排泄率(TER)可能较UAER更敏感。但目前尚未作为正式的早期诊断指标。

　　TRF与白蛋白相对分子量相近，为77000，但其所带负荷比白蛋白少。DN极早阶段，肾小球滤过膜上所带负电荷已减少，而裂孔尚未变化，此时白蛋白尚不易滤出，而TRF已可能滤出，故数个研究报道认为TRF是DN较好的早期诊断指标，可能比UAER更为敏感。国内齐颖等比较了尿微量白蛋白和尿微量转铁蛋白对DN早期诊断意义，发现43.4%的患者见TER增高，而AER升高的患者仅为32.9%。

　　3.尿唾液酸

唾液酸(SA)又称N-乙酰神经氨酸(NANA)，为肾小球毛细血管膜、基膜以及其他一些细胞膜的成分之一，相对分子量309.3，多以唾液酸的结合形式存在，主要分2种：与糖蛋白结合的唾液酸为PSA，与糖脂(主要为神经节苷脂)结合者为LSA。肾小球毛细血管膜和肾小球基膜上富含唾液酸。唾液酸正常情况下在基膜上其电荷的屏障作用可防止血浆内小分子白蛋白漏出。DN早期，膜上的唾液酸丢失，破坏了基膜上的电荷屏障，引起尿内唾液酸排量的明显增加。日本石川及国内学者等研究证实了尿唾液酸在早期DN中的诊断价值：①尿总唾液酸(UTSA)、UPSA、ULSA在微量白蛋白尿组较对照组及无尿白蛋白增多的糖尿病组显著增多;②部分病人在尿蛋白异常以前，即存在基膜等的损害，造成尿唾液酸的增高;③UPSA、ULSA及VISA三者间存在正相关，前两者测定操作过程复杂昂贵，而UTSA测定较简单价廉，适合于常规筛查。同时，随着病情进展UTSA增加，表明在一定程度上UTSA可反映肾脏的损伤程度。

　　4.运动激发试验

有的糖尿病患者安静状态或一般活动时不能检出有尿蛋白排出量增高，但于剧烈运动后尿蛋白排出量增高，这大致相当于DNⅡ期，Christensen发现运动量400～500Kpm/min对正常人并不影响尿蛋白排出量，而对某些糖尿病病人已可使其尿蛋白排量增高。国内王晓南等报道使用国产自行车心脏功能机做运动激发试验观察对DN的早期诊断价值。运动前尿蛋白量与健康对照组无明显差异运动后尿蛋白量明显增加，并且发现糖尿病病程可影响结果。病程>2年的患者运动后，尿蛋白量较运动前明显增加;而病程<2年的患者，尿蛋白量与运动前比较，增加不明显。

　　5.肾小球早期血流动力学参数改变

以上一些早期诊断指标主要定位于Ⅲ期，部分可达Ⅱ期，即肾小球出现结构损害，运动激发后，尿中蛋白排量增加。在此以前于Ⅰ期已经出现以高滤过GFR增高为特征的肾脏血流动力学改变。近年研究表明肾小球血流动力学改变是DN发生和发展的主要原因之一，因此如能在蛋白尿出现阶段以前发现肾脏血流动力学的变化(大致相当于Ⅰ和Ⅱ期，GFR于第Ⅲ期大致恢复正常)可提示肾脏受损的开始，如在此期进行干预，则更易使其逆转。近年研究发现，糖尿病限制蛋白质摄入后，肾小球滤过率降低，肾小球硬化发生率明显下降，提示肾小球高滤过是肾病发生的危险因素。少数研究已证明在伴微量白蛋白尿的糖尿病患者，肾小球高滤过可作为肾病的预测指标，尤其是伴高血压的患者。Sampson等报道6例肾小球高滤过患者中5例发生DN。升高的GFR与患者的肾脏大小变化、肾血流量及糖化血红蛋白水平呈正相关，GFR升高状况随肾脏受损的进展而呈动态变化，持续性微量白蛋白尿出现后可以下降至正常以下，并随病程增加而继续下降。有人对IDDM的10年随访发现，GFR>150ml/min患者，其病情进展发生率显著高于GFR正常或略高者，故升高的GFR可作为DN的早期预测指标。对DN早期血流动力学改变的研究多在IDDM中进行。上海医科大学华山医院于1990年用放射性核素131I-OIH测定GFR、有效肾血浆流量(ERPF)及滤过分值(FF)研究NIDDM的肾血流动力学情况，亦发现在出现蛋白尿以前已经存在肾小球高滤状态，表现为GFR及ERPF增高，但出现蛋白尿以后GFR及ERPF不再增高，且随蛋白尿程度呈下降趋势。尽管单纯的高滤过状态并非必然进行性发展为肾病，但是作为DN产生和发展的重要原因，血流动力学的一些参数改变值得作为肾病将会出现的高危指标，而且这些参数有动态变化过程，可以作为治疗后的随访观察指标。近年国内学者等应用99mTc-DTPA肾动态显像测定GFR，提出GFR>140ml/min可作为DN发生的预兆指标。

　　6.肾小管功能不全的早期指标

尿中白蛋白、转铁蛋白或NAG(N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶)的出现提示肾小球损害，而更早期出现的以肾小球高滤过为主的血流动力学变化为肾小球功能性改变。糖尿病肾脏病变不仅表现为肾小球的受损，亦反映在肾小管的功能性和实质性损害。因此不少研究探索早期肾小管受损的指标，以早期诊断DN。目前能反映肾小管受损的主要有以下几种指标：

　　(1)NAG：

NAG是体内一种重要的溶菌体水解酶，在近曲小管上皮细胞中含量较高。NAG相对分子量较大(130000～140000)，不能由肾小球滤过，在肾脏受损时由细胞内释放至肾小管中。DN早期时，由于滤过压增高，滤过膜负电荷减少，裂孔变化，小分子白蛋白由肾小球滤出增加，在近曲小管被重吸收后，尿白蛋白排泄可不增加，但此时，因细胞溶酶体被激活，可致NAG升高，且发现NAG/尿肌酐比值增高，先于尿蛋白排泄量的变化，故有人认为尿NAG比尿白蛋白有更早的预测价值。Mocan等(1994)报道NAG活性曲线于NIDDM发病第3年开始上升，3～10年内为一平坦段，10年后再次迅速呈上升曲线。伴早期肾小球高滤过糖尿病病人的NAG活性显著高于不伴肾小球高滤过的糖尿病病人，而此时β2-微球蛋白无变化，故作者认为尿NAG活性测定为糖尿病肾病早期诊断的一个良好指标。而另一研究对36例IDDM追踪观察NAG的变化，其中9例发展为临床DN，发现进展为肾病和未进展为肾病的2组在整个观察期间NAG活性均无显著差异，认为NAG与DN的发展无关。

　　(2)尿视黄醇结合蛋白(RBP)：

相对分子量21000，为一种低分子量蛋白。正常时RBP尿排量少，约100µg/24h，但近曲小管受损时，尿RBP排出量迅速增加。近年来多项研究发现RBP尿排量增多可作为肾脏近曲小管受损的指标。尿RBP常用放射免疫测定法测定，亦可采用酶联免疫测定。

　　RBP在肾脏中的处理过程与β2-MG相似，但两者的稳定性明显不同，β2-MG降解速度在尿中易受pH、温度等影响，亦受蛋白水解酶的影响，而RBP在尿pH偏酸时亦相当稳定，且受蛋白水解酶的影响很小。由于人尿液pH(5.7～5.8)使β2-MG大量降解，而对RBP影响很小，故有人认为RBP对肾脏近曲小管的诊断比β2-MG更敏感。研究发现IDDM的RBP尿排量明显增加，且随着UAER增加RBP排量亦增加，而且在持续性微量白蛋白尿出现以前BRP排量已明显增加，故有些学者认为RBP尿排量可能是较微量白蛋白尿更敏感的早期诊断指标。早期出现BRP尿排量增多亦表明DN早期除肾小球损害外尚有肾小管受损。

　　(3)Tamm-Horsfall蛋白排泄率：

可作为肾脏远曲小管功能的标记。Torffvit等研究56例IDDM患者，见到有微量白蛋白尿患者Tamm-Horsfall蛋白排泄率正常;GFR增高患者Tamm-Horsfall蛋白排泄率增高。在代谢控制不良以及在较低UAER范围内排泄白蛋白的患者，其低下的Tamm-Horsfall蛋白排泄率可能提示肾小管功能不全是早期和可逆的。

　　7.尿液免疫球蛋白G4(IgG4)排量

IgG4是血浆大分子免疫球蛋白G4的亚类之一。它在尿液中出现，意味着肾小球基膜上滤孔孔径的改变。因此，检测尿液IgG4水平可以协助早期DN的诊断。国内有报道表明早期肾病期，尿液IgG4水平显著增高，可以作为早期反映糖尿病性肾小球微血管病变的敏感指标。

　　8.遗传学标记

近年来对遗传基因在DN的发生中所起的作用逐渐受到重视。目前认为遗传因素在DN，或至少在部分DN发病中起着重要的作用。故寻找遗传学标记作为对高危人群的预测或协助DN的发病前诊断成为新的热点。

　　近年少数研究开始注意ACE基因I/D多态与DN等微血管病变的关系。Marre等发现伴有肾病的Ⅱ型频率(0.06)明显低于不伴肾病的对照组(0.24)。Doria观察到糖尿病病人如带有某个单倍体，则其发生肾病的概率增高4倍。近年还发现原发性高血压的遗传易感性标志——红细胞膜Na /Li 逆转运(SLC)活性，与DN发生有一定关联。Garr等报道IDDM患者于出现肾病以前即发现细细胞膜上SLC活性增高，SLC活性增高者的肾小球滤过率明显升高。学者尚对其他一些可能的有关基因进行研究，如肾小球毛细血管基膜上硫酸肝素蛋白多糖(KS-PG)硫酸化的关键酶NAT2有遗传多态现象，有的对高血糖的反应敏感，活性易受抑制，从而抑制HS-PG的合成，影响肾小球基膜的完整性，易出现蛋白尿，而另一些NAT2则否。又如高血糖导致多元醇活性通路上的第1个关键酶——醛糖还原酶(AR)基因的表达水平可部分地影响多元酶产物的生成速率，从而可能影响DN等微血管病变的发生。

　　X线和B超显示肾影增大，有助本病诊断。