新生儿肝炎综合征

　　一、症状

　　1.一般表现特点

　　1)黄疸：

为新生儿肝炎最突出的表现，大部分患儿因黄疸就诊，新生儿肝炎起病常缓慢而隐匿，多数患儿出生后第1周即出现新生儿黄疸，并持续2周以上时间，或生理黄疸消退后而又再度出现黄疸，大部分患儿治疗1个月后黄疸消退。

　　2)肝脾肿大：

肝脾均可触及，肝脏一般为中度肿大，肝脏增大，触诊光滑，边缘稍钝，脾脏增大不显著，轻症经一般处理后，就逐步好转，大便首先变黄，皮肤及巩膜黄疸逐渐消退，肝脏缩小到正常范围，生长及发育亦良好，整个病程4～6周。

　　3)大便：

出生时大便颜色正常，以后渐转为淡黄色或灰白色大便，往往不是持续性，有时有少许淡黄色或绿色大便。

　　4)尿：

结合胆红素可以从小便中排出，大部分患儿有浓茶样小便，可染黄尿布。

　　5)其他：

常伴随少许呕吐，厌食，体重不增等。

　　部分病儿因疾病发展缓慢，一般又无发热，厌食，呕吐等，且黄疸及大便色泽变淡亦未引起家长注意，直到满月或更晚才被发觉，以后逐渐发展为重型，也有一开始就表现严重症状者，重症者黄疸日趋严重，大便呈陶土色，肝脏增大(可达肋下5～7cm)，质偏硬，脾脏亦增大(可达肋下6～7cm)，腹壁静脉怒张，腹水征，会阴及下肢水肿，可发展到肝性脑病等;或发生大出血，脓毒症等并发症而死亡。

　　2.常见病因临床特点

　　几种病原所致新生儿肝炎综合征的临床特点：

　　1)新生儿乙型肝炎(neonatal hepatitis B)：

乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性的人群分布具有家庭聚集现象，这种现象与它的水平传播和垂直传播有关，研究指出：慢性HBsAg携带的母亲，其新生婴儿HBsAg发生率高;这些婴儿发展为HBsAg慢性携带者的比率较低(约为16%)，并认为新生儿时期感染的婴儿能够主动消除乙型肝炎病毒。

　　①影响母亲感染子女的因素可能有：

　　A.母体补体效价越高，婴儿HBsAg阳性率越高，母体补体效价达1∶64者所生婴儿HBsAg阳性率高达90%。

　　B.母亲妊娠后期或分娩后2个月内患乙型肝炎伴HBsAg携带者，较无症状携带者更易传染后代，前者感染率为56.5%，后者为5%。

　　C.抗原携带者所生子女，若已有过HBsAg阳性，则以后再出生的婴儿HBsAg阳性的可能性很大，阳性发生率为72%，反之为10.2%。

　　D.e抗原被认为是垂直传播的一个重要因素，e抗原阳性者所生的婴儿HBsAg阳性率极高，如母抗e抗体阳性而e抗原阴性者，婴儿HBsAg几乎均为阴性，对此也有不同的观点。

　　②临床表现：大多数HBsAg感染婴儿呈亚临床过程，无黄疸，仅有轻度的肝功能损害，除持久的HBsAg阳性和氨基转移酶增高外，无其他征象，肝大少见，氨基转移酶波动，迁延可达1～2年之久，往往发展为慢性HBsAg携带状态，少数发生黄疸者恢复迅速，分别于病后第6～9个月HBsAg转阴，且出现HBsAb，表明新生儿乙型肝炎与成人相似。

　　少数可表现为暴发型或重症型，病情危重，从黄疸出现到急性肝功能衰竭的时间平均10天(2～15天)，常见肝性脑病，出血，血氨可达10mg/L以上(正常值0.9～1.5mg/L)，近期预后极差，病死率达60%左右，死亡原因多为败血症，肺出血，肝性脑病伴脓毒血症等，但其远期预后较好，存活者肝组织恢复良好。

　　2)先天性巨细胞包涵体病毒肝炎(congenital cytomegalic inclusion hepatitis)：

CMV属疱疹病毒属，是新生儿肝炎综合征的主要病原之一。

　　临床表现特点宫内感染者，在新生儿期内出现临床症状，表现为突出的黄疸，肝脾肿大等肝炎的症状，出生时获得感染者，其肝炎的临床表现一般出现在生后4个月左右，少数还有呼吸道感染症状，贫血，血小板减少及单核细胞增多症的表现，脑损害可表现为小头畸形，癫痫，耳聋，智力障碍，脉络膜炎等。

　　3)新生儿李斯特菌病(listeriosis of the newborn)：

李斯特菌(Listeria)为革兰阴性杆菌，感染多发生于新生儿，免疫缺陷患者，妊娠期或产褥期妇女等，尤其以新生儿感染最常见。

　　①传播方式：

新生儿获得本病的方式如下：

　　A.母亲有菌血症时，细菌可通过胎盘和脐静脉进入胎儿循环。

　　B.母亲阴道或子宫内膜感染引起羊膜感染，或胎儿通过产道时吸入或吞入受染的羊水。

　　C.李斯特菌可在女性阴道，男性尿道中长期存在而不产生症状，新生儿出生后可从周围环境获得感染。

　　②临床表现：

胎儿或新生儿全身多脏器的肉芽肿或细胞的坏死，以肝脏损害为突出症状时，表现为黄疸，肝脾肿大等临床表现，病死率可高至40%～50%，早产儿可达73%，常发生败血症，为新生儿感染最常见的临床类型，多于生后立即或数天内发病，母多有围生期发热史，表现为出生后发热，呕吐，拒食，腹泻，嗜睡，黄疸，肝脾肿大，有时有结膜炎，皮疹，重者体温不升，呼吸窘迫，发绀，呼吸暂停或出生后无自主呼吸，并有心肌炎及脑膜炎的症状，涂片可见李斯特菌，周围血常规白细胞增高，脑脊液为脑膜炎的表现。

　　4)α1抗胰蛋白酶缺乏症(α1-antitrypsin deficiency)：

先天性α1 抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏是一种常染色体隐性遗传缺陷，患儿主要表现为肝脏和肺部的损害，多在生后出现肝病和肺气肿的症状，起病年龄不一，最早可在出生第1天就出现黄疸，胆汁淤积的临床特点无法与先天性胆管闭锁区别，胆汁淤滞约几个月后，出现进行性肝硬化，部分患儿在婴儿期死亡，部分到学龄期出现腹水，食管静脉曲张，亦有晚到青春期才出现肝硬化症状。

　　由于α1-AT基本上不能通过胎盘，故胎儿时期已受累者，其出生体重常低下，肺气肿一般在30岁左右发生，生化检查如α1球蛋白定量<2g/L，可作为α1-AT缺乏的初步诊断，以抑制胰蛋白酶活力来间接定量测定α1-AT，正常情况下，1.1mg的胰蛋白酶被1ml正常人血清所抑制，此为胰蛋白酶抑制活力(trypsin inhibition capacity，TIC)，即TIC正常值为1～2mg/ml，小于此值即可诊断。

　　5)胆管闭锁(biliary atresia)：

　　①闭锁可分为：

　　A.肝管，胆囊，胆总管完全闭锁。

　　B.仅胆囊积液，其余胆管闭锁。

　　C.肝管闭锁，胆囊与十二指肠相通。

　　D.肝外胆管正常，肝内胆管闭锁。

　　E.肝管及胆囊正常，胆总管闭锁。

　　F.胆囊及胆总管闭锁。

　　G.肝管及胆囊正常，其余肝外胆管闭锁。

　　②常见症状及实验室检查特点如下：

　　A.初生时无黄疸，胎粪颜色正常，在1～2周内出现黄疸并逐渐加重，严重时眼泪与唾液均呈黄色。

　　B.肝脏明显增大，晚期可出现腹水，有时可触及脾脏。

　　C.初时营养状况良好，但逐渐出现软弱，委靡，可有鼻出血，等维生素缺乏的表现。

　　D.尿色深黄，含大量胆红素，但无尿胆原。

　　E.大便呈灰白色，严重病例的肠黏膜上皮细胞可渗出胆红素，使大便表面呈黄色，而中间仍为白色。

　　F.血清结合胆红素增加，胆红素总量往往超过171μmol/L(10mg/dl)，但未结合胆红素不增高或仅略升高，故不致引起胆红素脑病，胆管闭锁3个月后肝脏开始硬化，6个月到2岁内常因肝功能衰竭而死亡，所以诊断明确后应争取在2个月内手术，自肝脏移植技术发展以来，胆管闭锁的预后得以大为改善。

　　二、诊断

　 　1.新生儿肝炎综合征的诊断较为困难

只能根据病史与体征，从常见病中逐个予以排除，凡出生后2个月内，以黄疸发病，表现为肝内胆汁淤积性肝炎;大便颜 色灰白，尿色深黄，持续1个月以上，而且原因不明者即可诊断为狭义的新生儿肝炎综合征，对于新生儿肝炎，病因明确后，则可进行相应的命名，如新生儿巨细胞 病毒肝炎，新生儿乙型肝炎等。

　　2.半乳糖血症性肝损伤在新生儿期即可发生

但由于易被其他临床症状所掩盖而延误诊断，故于新生儿期发现原因不明的肝损伤时，便应考虑到本病，若用富含果糖的食物喂养婴儿后出现肝损伤，应考虑到遗传性果糖不耐受症。

　　3.实验室检查

新生儿甲胎蛋白满月后应该转阴而患者可持续增高，这提示肝细胞有破坏，再生增加，通常在转氨酶高峰后1周左右达到高峰，血清碱性磷酸酶正常。

　　一、发病原因

　　1.感染因素（45%）

　　可由甲、乙肝病毒，单纯疱疹病毒，风疹病毒等引起，还有细菌感染所致的中毒性肝炎。还可能是弓形体原虫、梅毒螺旋体等引起。

　　2.胆汁排泄障碍（30%）

　　可由肝脏内外胆管发育不全、胆汁黏稠、肝脏或胆道肿物等引起。非特异性的多核巨细胞形成，胆汁淤积，肝间质和门脉区有炎症细胞浸润，程度与病情轻重有关，轻者肝小叶结构正常，重者可紊乱失常，肝细胞点状或片状坏死，柯氏细胞和小胆管增生，久病者门脉周围可有纤维化，巨细胞包涵体病的受累细胞呈现猫头鹰眼状的核内包涵体为其特征。

　　3.家族中遗传代谢性缺陷病（15%）

　　包括半乳糖血症、果糖不耐受症、糖原累积病等。

　　二、发病机制

　 　1.感染性肝炎：

大多指胎内感染的肝炎，围生期感染的意义特别重要，特别是TORCH感染(TORCH infections)，即T∶toxoplasma，弓形虫;R∶rubella virus，风疹病毒;C∶cytomegalic virus，CMV，巨细胞病毒;H∶herpes simplex virus，HSV，单纯疱疹病毒;O∶other，其他感染，我国学者经过大量深入的研究证明，CMV在本综合征的病原中占首位，并发现CMV感染可能发展为胆管闭锁，而且与胆总管囊肿有密切关系。

　　2.先天性胆管闭锁或胆汁淤积

包括先天性肝内和肝外胆管闭锁，不同原因引起的胆汁淤积(主要有溶血后胆汁黏稠症等)。

　　3.先天性遗传代谢性疾病所致的肝脏损害

糖(主要是半乳糖和果糖)，氨基酸和胆红素的代谢异常均可是本综合征的病因基础，在以代谢异常为病因者中，α1抗胰蛋白酶(α1-AT)缺陷是引起婴幼儿原发性慢性肝内胆汁淤滞的重要原因，其他如1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶(UGUT)缺乏引起的半乳糖血症，磷酸果糖醛缩酶(FPA)缺陷导致果糖不耐受症，葡萄糖-6-磷酸激酶缺陷导致糖原贮积症等，氨基酸代谢异常的代表性疾病是遗传性酪氨酸血症Ⅰ型，基于胆酸代谢异常的疾病有特发性梗阻性胆管病和家族性进行性肝内胆汁淤滞综合征(Byler disease)等。

　　往往多种因素共同致病，感染，先天性肝胆异常与先天性代谢性异常混淆于本综合征之中。

新生儿肝炎综合征预防

　　本病多由母亲妊娠时宫内感染风疹病毒，巨细胞病毒，单纯皰疹病毒，弓形体等引起，由母亲直接传播给胎儿，母亲可不发病，母亲患乙型肝炎及有宫内感染史者，新生儿发病率高，本病预防关键是母孕期避免各种疾病感染及患肝炎，可使本病发病率下降，预后较佳，60%～70%可治愈，转为肝硬化或死亡者较少，本病治疗疗效未令人满意，部分病人有向慢性肝炎，肝硬化发展的趋向，故及应早诊断，治疗。

新生儿肝炎综合征鉴别

　　病因鉴别诊断中尤其重要的是，必须尽早鉴别肝炎与肝外胆管闭锁，肝外胆管闭锁(extrahepatic biliary atresia，EHBA)属先天性发育异常，表现为进行性胆管梗阻的症状，直接胆红素，胆固醇，γ谷氨酰氨基转移酶等增高，确诊还需要进行核素扫描，腹腔镜及肝活检等，因肝炎及EHBA处理原则相差悬殊，前者以内科护肝为主，而后者须争取在3个月内行手术治疗。

　　新生儿肝炎综合征与胆管闭锁的鉴别比较困难，大量的研究证明，对二者的鉴别应从以下几个方面进行。

　 　1.黄疸出现的时间

生理性黄疸过后，黄疸持续加深，闭锁可能性较大;如生理黄疸明确消退又复发黄疸，则肝炎的可能性较大。

　　2.大便色泽

生后即发白，出生以来从未见过黄色大便，考虑闭锁或胎内肝炎;明确有过黄色大便者以肝炎的可能性大，但确有胆管闭锁患儿在出生后初期有过黄色大便。

　　3.出生体重

胎内肝炎者出生体重偏低，亦可以为小样儿，生后食欲也较差，胆管闭锁患儿胎内生长正常，生后初期食欲较好。

　　4.胆红素变化

病程早期直接胆红素增高，动态观察亦持续增高，迁延一段时期后出现双相，此种规律表示闭锁可能，病程早期双相或患儿日龄尚小，但总胆红素很高，动态观察波动较大，可多考虑肝炎。

　　5.谷丙氨基转移酶

(glutamic-pyruvic transaminase，GPT，现经WHO命名为“丙氨酸氨基转移酶”，alanine aminotransferase，ALT)升高：病程早期即较高者，提示肝炎;病程长而ALT升高者，仅提示肝细胞有破坏，无鉴别价值。

　　6.甲胎蛋白(AFP)升高

甲胎蛋白为新生肝细胞所制造，理论上肝炎的AFP阳性，闭锁阴性，闭锁则<10μg/ml，但部分病例有交叉现象，故实际价值不大。

　　7.131I玫瑰红排泄试验

静脉注射131I标记的玫瑰红，它大部分经胆管入肠，小部分经肾排出，故连续3天大便内若131I量<5%，考虑胆管阻塞，此值越低，闭锁可能性越大;若>5%则多考虑肝炎，但实际上二者也存在着交叉现象，并且在实际操作中，大便中绝对不能混入小便，女婴很难做到。

　　8.99mTc(锝)核素检查

用99mTc标记各种亚氨基乙酸(IDA)衍生物肝胆闪烁显像对于肝外胆管闭锁具有特异性价值，对鉴别胆管闭锁与新生儿肝炎的诊断符合率可高达85.7%，其敏感性比131I玫瑰红排泄试验高，99mTc-IDA显像剂具有迅速通过肝脏，胆汁中浓度高，在高胆红素水平胆管系统中仍可显像，同时可取得胆管功能状态的动力学和形态学两方面的资料等优点，其肝细胞清除指数(HCI)均在2级以上，95%患儿肠道出现放射性，肝胆通过时间多数延至2～8h，其中99mTc标记的对位异丙基IDA和邻位异丙基IDA最适宜新生儿应用。

　　9.胆管造影

无论口服或静脉造影，正常婴儿不显影，可能与肝脏浓缩能力不佳有关，故国外均采取剖腹胆囊造影术，即在剖腹探查时，先寻找胆囊，再从胆囊注入造影剂摄片，观察肝外胆管情况。

　　10.肝活检

肝穿活检有一定的鉴别价值，但有部分病例呈非典型改变，故不能以单一的肝活检资料为确诊依据(表1)。

　　11.给苯巴比妥或考来烯胺后血清胆酸动态观察

有报道苯巴比妥能使部分有肝内胆汁淤积病婴儿的血清胆盐和胆红素浓度降低;考来烯胺在肠道内与鹅胆酸结合，原发性肝细胞病变患儿给此药后其血清胆酸盐与鹅胆酸比例增加，胆管闭锁患儿均无上述效应。

　　12.十二指肠液的观察

其方法是给高结合胆红素患儿插一不透光的导管(No 8 France)，在透视下插到十二指肠第2，3段即可，然后在第1个24h内不进食，给2ml白开水，用30～60min时间滴入导管中，以保证导管能从十二指肠持续引流，每2h集中1管，肉眼观察6管(即12h)，如无胆红素，给受检患儿葡萄糖电解质液60ml，每2小时1次，共给6次，继续收集十二指肠液作观察，检查当天给静脉补液，如果发现十二指肠无胆汁，转外科做手术胆管造影，肝活检，肝门-肠吻合术，如发现十二指肠液有胆汁，则在排除代谢缺陷疾病后经皮做肝穿刺，有学者发现典型的肝炎患儿，其十二指肠液先是白色黏液，分泌4～8h，然后变黄，约2h，接着再变成无色素液约数小时，以后又有胆色素排出。

　　13.低密度脂蛋白-X(lipoprotein X，LP-X)

胆管闭锁患婴，即使日龄很小，LP-X即已呈阳性，但肝炎患儿却随日龄增长，出现阳性率增加的趋向，但也有交叉重叠现象，

14.激素治疗试验

用泼尼松观察3～6周，绝大多数肝炎患儿在3周可见大便转黄，黄疸消退，少数肝炎需用药6周有效，如6周无效，可考虑剖腹探查，但往往因超过3个月已有肝硬化而不能手术。

　　15.剖腹探查

出生后2个月仍不能排除先天性胆管闭锁的个别病例，则有必要考虑剖腹进行胆管造影检查总之，两者的鉴别比较困难，其表现常有交叉且缺乏特异性，综合其鉴别要点。

新生儿肝炎综合征检查

　　1.体检

　　肝脾肿大，尿色较深，大便由黄转淡黄，亦可能发白。

　　2.实验室检查

　　1）血，尿胆红素：

总胆红素一般低于171μmol/L(10mg/dl)，结合胆红素与未结合胆红素均增高，以前者为主，絮状浊度试验早期变化不明显，尿胆元阳性，尿胆红素根据胆管阻塞程度可呈阳性或阴性反应。

　　2）酶学改变：

谷丙转氨酶(ALT)升高程度不一，低者可仅略高出正常值，高者可>200U，多数临床好转后，ALT下降，部分病儿则临床好转而ALT反比原来升高，然后再下降。

　　3）甲胎球蛋白测定：

正常新生儿甲胎蛋白阳性，约至生后1个月时转阴，如用定量法，则仍在正常值以上，新生儿肝炎患婴则满月甲胎蛋白仍阳性(可能为新生肝细胞的作用)，且可持续达5～6个月之久，如用定量法动态观察之，则可见其随着病情的好转而下降，若甲胎蛋白不下降，临床症状缓解，可能为肝脏严重损害到不能再生的程度，示病情严重。

　　4）病原学检测：

对患儿胎粪，外耳道，结膜，鼻咽或羊水取标本涂片，革兰染色找细菌，血液乙型肝炎病毒标志，CMV，单纯疱疹，风疹，弓形虫抗体(IgG和IgM)及2周后血清对比，其他如尿液细菌培养，CMV培养，母亲“TORCH”抗体检查等。

　　3.辅助检查

　　肝胆超声影像，胆道闪烁扫描，十二指肠液颜色分析及核素计数，对有淡黄色或土色粪便的患儿与胆道闪烁扫描同步进行。