坏死性淋巴结炎

　 一、症状

1.多见于青年女性，以春夏发病较多，部分患者病前常有病毒感染史、咽峡炎史等。

　　2.发热 热型不一，可呈弛张热、低热或不规则热、最高可达39～40℃，亦可呈间歇性发热，部分患者体温可正常。发热持续1～2周，个别患者可持续高热达1～2个月或更长，一般可自行消退。

　　3.淋巴结肿大 多位于颈部，亦可累及腋下、锁骨上、肺门、腹股沟等部位，活动，质地较软，起病急者常伴疼痛或压痛，局部无明显炎症表现。淋巴结常随发热高低而增大或缩小。这与淋巴瘤和恶组等血液系统恶性肿瘤的淋巴结肿大、质地韧或较硬，进行性增大而无压痛的特点不同。

　　4.皮疹 部分患者可出现皮疹，表现为荨麻疹、丘疹、多形红斑，往往为一过性，持续3～10天后消退。

　　5.肝脾肿大 30%左右的病例可见轻度肝大，50%的病人亦可呈一过性脾大，发热消退后即可恢复正常。

二、诊断

　　目前国内尚缺乏统一的诊断标准。一般根据三大主要表现：①轻度痛性淋巴结肿大，以颈腋部淋巴结为主;②发热，抗生素治疗无效，而对糖皮质激素敏感;③一过性白细胞减少，特别有粒细胞减少。次要表现：血沉增快，一过性肝脾肿大，皮疹，难以用其他疾患解释的多脏器损害，结合肿大淋巴结的病理检查可确立诊断。

　　一、发病原因

　　本病病因尚不明确，根据其临床经过，发病前常有呼吸道感染史，白细胞减少，淋巴细胞百分数增多，淋巴结呈非化脓性炎症，抗生素治疗无效及自限性等特点，提示本病可能与急性病毒感染有关。很多学者对多种病毒，如腺病毒、微小病毒以及人疱疹病毒属的许多成员(CMV、EBV、HHV8)等进行过研究。早期集中在对病毒的血清学研究，后期则倾向于用更特异的分子生物学方法检测本病受累组织中病毒基因组的存在。但至今尚难以说明EB病毒、HHV8病毒在本病中扮演的角色。Huh等对本病26例淋巴结组织进行了检测，在其中的8例中发现了KSHV/HHV8的DNA，似乎提示HHV8可能与本病的发展也有一定联系，但该研究中未用原位杂交明确有意义的病毒DNA阳性细胞数，因此也不能说明本病与病毒感染的直接关系。由此可见病毒感染与本病的联系尚待进一步明确。

　　二、发病机制

　　细胞凋亡是近年本病组织学上最重要的发现之一。Takakuwa等应用DNA末端标记法在本病受累组织中发现了细胞核DNA断裂的现象，此为凋亡的早期特征。Takano等在油镜下发现了受累组织中确有凋亡细胞的典型形态学改变，如核染色质的凝聚及凋亡小体的形成等。Kikuchi病坏死区的原位免疫组化分析显示Fas及FasL存在于许多组织细胞和某些淋巴细胞中，perforin( )的淋巴细胞亦多见。研究显示CD8 的细胞多表达Fas及FasL,CD4+则较少表达，而本病损害区以外的组织或反应性淋巴结增生组织中，Perforin及Fas和FasL( )的细胞均难以见到。免疫组化显示bcl-2在本病损害区中的表达明显降低，相反bax的表达则升高。Bcl-2能抑制细胞凋亡，而bax则有相反作用。

　　组织病理学改变, 受累淋巴结直径1～2cm，很少大于3cm，被膜薄。光镜下，可见到多少不等，大小不一的凝固性坏死灶。坏死灶中有数量不等的组织细胞、浆细胞样单核细胞，免疫母细胞浸润，可见到组织细胞吞噬碎片现象，但缺乏中性粒细胞。坏死灶周围也有大量的组织细胞浸润。在损害区中可见到凋亡细胞的形态学特征，如细胞体积缩小，胞质及核染色质凝聚，凋亡小体等。电镜下，可以从超微结构方面获得本病所累及的组织中确有凋亡存在的证据。研究发现，凋亡小体的形成主要在坏死灶周围的区域，同时还可以见到部分组织细胞有吞噬凋亡小体及细胞的现象。

　　免疫组化染色显示，坏死区中的细胞主要是CD4 、CD8 及CD68 ，许多细胞中含有HLA-1颗粒，NK细胞及B细胞则少见。用一种特殊识别浆细胞样单核细胞的单克隆抗体MIP染色显示，MIP(+)的细胞与CD3 及TCR 无关，而多为CD4 ，因此，坏死区中CD4 主要是MIP(+)的浆细胞样单核细胞。本病受影响区CD45RO+(+)细胞多于CD45RA (B)，并呈混合性分布，说明淋巴细胞不是克隆性增生。

　　早期明确诊断，积极治疗。

　　本病极易误诊为伤寒、传染性单核细胞增多症等传染病;恶组、恶性淋巴瘤等血液肿瘤;女性患者易与SLE等结缔组织病混淆，应注意鉴别。

　　1.恶性组织细胞病(恶组) 恶组为一凶险的血液系统恶性肿瘤。临床上常以长期高热伴进行性全身衰竭，淋巴结、肝、脾进行性肿大，还可有黄疸、出血、皮肤损害和浆膜腔积液等，实验室检查常发现全血细胞进行性减少，血涂片可发现异常的组织细胞或不典型的单核细胞;骨髓涂片有数量不等形态不正常的组织细胞及多核巨组织细胞。而组织细胞坏死性淋巴结炎为一良性自限性疾病，全身衰竭及出血较少见，血象异常一般仅限于白细胞伴有粒细胞的减少，而无红系及血小板的异常。恶组与本病的病理特征亦不一样。恶组为组织细胞恶性克隆性增生，而本病为反应性增生。恶组受累组织免疫组化检查CD68 和lysozyme( )，组织细胞呈散在或簇状分布，与本病呈大片状分布在坏死区不同;恶组常伴染色体异常，如1p11易位(1qter →1p11)、t(2：5)(p23;q35)，尤其是17p13异常;而本病鲜有染色体改变。

　　2.非霍奇金淋巴瘤(NHL) 临床常以无痛性淋巴结肿大为主，结外可侵犯其他任何脏器。20%～30%的患者出现发热、体重减轻、盗汗等全身症状，是一组异质性疾病。骨髓受累时可发生血细胞减少。组织细胞坏死性淋巴结炎的淋巴结大多伴有轻度疼痛及压痛，一般来说肿大的程度较NHL为轻，质地比较软，NHL的淋巴结质地比较韧，饱满，晚期可融合。结外浸润在NHL多见。NHL的病程呈进行性，一般无自限性，这与本病不同。病理组织活检在两者鉴别中起很大作用。NHL淋巴结正常结构被破坏，多数淋巴滤泡和淋巴窦消失，恶性增生的淋巴细胞形态呈异形性，多为单克隆性(T细胞或B细胞)淋巴包膜及周围组织亦被侵犯，与本病不同。免疫组化显示NHL，恶性细胞表现为T细胞或B细胞标记的阳性细胞一种占绝对优势，而另一种仅少数散在分布，属反应性细胞成分，这与本病T、B细胞呈混合性增生而非单一性或单克隆增生明显不同。有无片状坏死也是区别NHL。与本病的一个重要病理学特征;因此，从临床经过与病理学检查不难将两者鉴别。

　　3.系统性红斑狼疮(SLE) 女性病人出现发热、皮疹、白细胞减少、淋巴结肿大、肝脾肿大、尿蛋白及抗核抗体等极易误诊为SLE。但SLE尚有一些其他典型特征，如光过敏、面颊蝶形、盘状红斑及关节炎等，在本病一般不会出现，SLE患者还有一些特异性化验的异常，如抗dsDNA、抗Sm抗体、狼疮细胞(+)等。如有淋巴结病理活检，则更易鉴别。SLE患者淋巴结活检虽偶可见到坏死性淋巴结炎，但无大量组织细胞，可见到中性粒细胞浸润。而本病一般无中性粒细胞浸润，但有大量的组织细胞增生并吞噬碎片。值得一提的是本病若伴有抗核抗体阳性，需警惕为SLE的早期表现。

　　4.淋巴结结核 患者可出现发热、淋巴结肿大、白细胞减少等非特异性表现，与本病有相似之处。但结核患者OT试验或PPD试验常呈(+)，淋巴结组织切片上有典型的结核结节，免疫组化提示T、B细胞混合性增生，组织细胞呈散在性分布与本病大片状分布不同。在机体反应低下时，结核干酪灶周围往往缺乏结核性肉芽肿或仅有上皮样细胞围绕时须与本病仔细鉴别，本病坏死灶周围增生的小核裂样T细胞背景，灶内多残留有核碎片具有参考价值。

　　5.其他疾病 感染性疾病如伤寒，根据血培养，肥达试验，不难区别;传染性单核细胞增多症根据血涂片、嗜异性凝集试验，抗EBV抗体测定可明确。其他尚有药物性坏死性淋巴结炎，有明确的药物史，淋巴结活检提示结构似存在少量组织细胞且散在分布，易与本病区别。

　　1.血象 多数病例外周血白细胞减少，分类提示淋巴细胞增高，部分患者可见异形淋巴细胞(传染性单核细胞增多症亦可出现异淋，但白细胞总数往往明显升高，异淋比例亦较高，常>10%)。本病患者血红蛋白及红细胞、血小板计数多在正常范围内。

　　2.骨髓象 多数呈感染性骨髓象伴粒细胞退行性变，个别患者可见到粒细胞成熟障碍及反应性组织细胞增多。

　　3.淋巴结活检 为本病确诊的依据。①淋巴结正常结构消失，副皮质附近有大片坏死，其内混杂以多数碎片，坏死区周围有大量组织细胞而无粒细胞浸润。组织细胞可吞噬核碎片，亦可见到组织细胞崩解，仅见细胞碎片及完全坏死;②可见变异淋巴细胞(即免疫母细胞)和浆细胞样单核细胞同时出现;③有残存的淋巴小结，免疫组化显示CD45RO+(T)细胞较CD45RA+(B)细胞多;CD68+和lysozyme+细胞主要分布于坏死区，仅见少数散在于交界区和边缘区。CD15阴性或仅见于嗜酸性粒细胞阳性，提示病灶为非化脓性，同时亦可排除髓系白血病细胞浸润。

　　4.X线、CT检查除外结核及肿瘤占位性病变。

　　5.B超提示淋巴结、肝脾肿大。